Oral Contraceptive Use
L’associazione tra uso di contraccettivi orali e ictus è stata dimostrata già nel 1969, con segnalazioni di un aumento fino a sei volte del rischio di ictus.161 Tuttavia, questi primi studi riguardavano contraccettivi orali che contenevano dosi relativamente alte di ormoni, al contrario dei preparati a basso dosaggio di estrogeni usati attualmente.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha eseguito il più grande studio caso-controllo sull’uso di contraccettivi orali e il rischio di ictus. In 697 donne di età compresa tra 20 e 44 anni con ictus ischemico, l’odds ratio aggiustato per il verificarsi dell’ictus tra le donne che avevano usato contraccettivi orali rispetto a quelle che non li avevano mai usati era 3,0 (95% CI: da 1,65 a 5,4) negli europei e 2,9 (95% CI: da 2,15 a 4,00) nei non europei.162 Una storia di ipertensione o uso di tabacco aumentava il rischio in entrambi i gruppi, e il rischio era inferiore se le donne avevano avuto una misurazione della pressione sanguigna prima di iniziare il farmaco. Nei soggetti europei, l’odds ratio nelle donne che usavano preparazioni di farmaci contenenti meno di 50 μg di estrogeni era 1,53 (95% CI: da 0,71 a 3,31), rispetto a 5,3 (95% CI: da 2,56 a 11,0) in quelle che usavano preparazioni a dosi più alte. Le conclusioni dello studio sono state che l’incidenza complessiva di ictus nelle giovani donne è bassa, e il rischio attribuibile dovuto all’uso di contraccettivi orali è piccolo. Le donne che assumono contraccettivi orali possono probabilmente ridurre il rischio di ictus modificando i fattori di rischio convenzionali come l’uso del tabacco e l’ipertensione.
Un altro grande studio caso-controllo basato sulla popolazione, eseguito presso i centri medici Kaiser Permanente della California settentrionale ha osservato 408 casi di ictus in oltre 1 milione di donne.163 È stata calcolata un’incidenza di ictus di 11,3 per 100.000 donne-anno con un odds ratio di 1,18 (95% CI: da 0,54 a 2,59) per l’ictus ischemico e di 1,14 (95% CI: da 0,6 a 2,16) per l’ictus emorragico nelle utilizzatrici di contraccettivi orali, la maggior parte delle quali utilizzava formulazioni estrogeniche a basso dosaggio. Come nello studio dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, è stata notata un’interazione positiva tra contraccettivi orali e fumo, con un aumento del rischio di ictus emorragico. Sulla base dei risultati di questo studio, i contraccettivi orali estrogeni a basso dosaggio non sembrano aumentare il rischio di ictus.
In un’analisi combinata di due studi basati sulla popolazione, Schwartz e soci hanno trovato un odds ratio aggiustato per l’ictus ischemico nelle attuali utilizzatrici di contraccettivi orali a basso dosaggio di 0,66 (95% CI: 0,29 a 1,47) rispetto alle donne che non avevano mai usato contraccettivi orali, e un odds ratio di 0,95 (95% CI: 0,46 a 1,93) per ictus emorragico.164 Gli odds ratio sono aumentati a 2,08 e 2,15 per l’ictus ischemico ed emorragico, rispettivamente, nelle attuali utilizzatrici di contraccettivi orali che avevano anche una storia di emicrania. Questi risultati dovrebbero essere interpretati con cautela, tuttavia, perché l’emicrania emiplegica potrebbe essere erroneamente classificata come ictus, elevando artificialmente il rischio calcolato di ictus in questi pazienti.
In ogni caso, i dati suggeriscono ancora una volta che le donne che utilizzano basse dosi di contraccettivi orali non sono ad aumentato rischio di ictus.165-Con un tasso di incidenza di 11 casi per 100.000 donne-anno, gli autori sottolineano che anche con un rischio relativo presunto di 2, solo un ictus aggiuntivo per 100.000 donne-anno si verificherebbe come risultato dell’uso del contraccettivo orale, e i benefici contraccettivi e non contraccettivi del farmaco superano di gran lunga i potenziali rischi. Allo stesso modo, in una delle revisioni più complete della letteratura fino ad oggi, Thorogood stima che l’uso di contraccettivi orali a basso dosaggio aumenta il rischio di ictus di non più di un evento ogni 50.000 donne-anno, che è notevolmente inferiore al rischio di ictus dovuto alla gravidanza.170 Gillum e colleghi hanno trovato un rischio di ictus leggermente più alto nella loro meta-analisi di 73 studi sull’ictus ischemico e l’uso di contraccettivi orali, trovando un ulteriore 4,1 ictus ischemico su 100.000, con un rischio relativo di 1,93 per i preparati a basso contenuto di estrogeni.171 Pertanto, sebbene i dati siano in qualche modo contrastanti, sembra che anche se i contraccettivi orali a basso dosaggio aumentano il rischio di ictus, questo aumento è così piccolo che non dovrebbe modificare le attuali pratiche di prescrizione. Tuttavia, dato il rischio di ictus apparentemente additivo conferito dai fattori di rischio tradizionali nelle utilizzatrici di contraccettivi orali (come l’ipertensione, il fumo e il diabete), è necessaria una considerazione più attenta e l’uso dei contraccettivi orali potrebbe anche dover essere scoraggiato in queste pazienti “a più alto rischio”.
Ci sono stati tre grandi studi clinici che hanno indagato la relazione tra ictus e terapia ormonale sostitutiva in postmenopausa. Due studi si sono concentrati sulla prevenzione secondaria, l’Heart and Estrogen/Progesterone Replacement Study (HERS)172 e il Women’s Estrogen for Stroke Trial (WEST),173 mentre il terzo, il Women’s Health Initiative (WHI), ha esaminato la prevenzione primaria.174 Tutti indicano che la terapia ormonale postmenopausale non è efficace nel ridurre il rischio di ictus ricorrente o di morte nelle donne con malattia vascolare conclamata o nella prevenzione di un primo ictus.175 In particolare, il Women’s Estrogen for Stroke Trial e gli studi della Women’s Health Initiative hanno mostrato un aumento del rischio di ictus negli individui in terapia ormonale sostitutiva attiva, con un rischio relativo di 2,3 durante i primi 6 mesi nel Women’s Estrogen for Stroke Trial e lo studio Women’s Health Initiative terminato a causa di un aumento di eventi vascolari che includeva un aumento assoluto di 8 ictus per 10.000 anni-persona. Pertanto, in generale, la terapia ormonale sostitutiva postmenopausale a lungo termine dovrebbe essere scoraggiata in individui a rischio di eventi cerebrovascolari.
La patogenesi dell’ictus con l’uso di preparati contraccettivi orali probabilmente coinvolge una varietà di meccanismi. I contraccettivi orali possono causare una predisposizione all’ipercoagulabilità e sono associati a un rischio maggiore di malattia tromboembolica venosa.176 Inoltre, le donne già a rischio di malattia vascolare a causa di altre cause, come l’uso di tabacco, ipertensione, mutazione del fattore V Leiden o coagulopatie ereditarie, possono essere ancora più a rischio di ictus quando usano contraccettivi orali.176 Sebbene gli effetti degli estrogeni sui meccanismi dell’emostasi siano estesi, i test di funzionalità piastrinica hanno fornito dati contraddittori.177,178 È stato dimostrato che gli estrogeni aumentano i livelli sierici di un certo numero di proteine della cascata coagulativa, compresi il fibrinogeno, i fattori II, VII, IX, X e XII e la proteina C.177 Sebbene gli estrogeni abbiano il potenziale di indurre uno stato ipercoagulabile, i meccanismi specifici coinvolti devono ancora essere chiariti. Non è ancora possibile prevedere quali donne siano a più alto rischio di tromboembolia durante l’uso di contraccettivi orali, ma è opportuno fare uno screening per le coagulopatie sottostanti (deficit di proteina C/S, deficit di antitrombina III, mutazione del fattore V Leiden) in ogni donna che ha un ictus mentre assume contraccettivi orali, perché l’uso del contraccettivo può smascherare anomalie della coagulazione precedentemente latenti.