L’edificio fu originariamente costruito nel 1887 come parte di due edifici gemelli in stile neoclassico costruiti da Gaetano Koch. È stato sviluppato in un hotel di lusso nei primi anni 2000. Il nuovo hotel è stato riprogettato dall’architetto Maurizio Papiri e dal designer Adam D. Tihany. L’hotel abbraccia un’ala che fu costruita nel 1705 da Papa Clemente XI come deposito di grano. Alcune rovine delle Terme di Diocleziano possono essere viste attraverso un vetro nel seminterrato.
L’hotel faceva parte della catena Boscolo Hotels gestita dalla famiglia Boscolo che un tempo aveva otto hotel a 5 stelle in Europa. Nel 2011 è diventato parte della Autograph Collection by Marriott. Il Gruppo Boscolo è stato acquisito nel 2017 da Värde Partners, e il Boscolo Exedra Roma è stato ribattezzato come Palazzo Naiadi (il vecchio nome della piazza) nell’aprile 2018 dopo essere stato incluso nella catena alberghiera appena lanciata The Dedica Anthology. Nel gennaio 2020, Covivio, una società europea di investimenti e sviluppo, ha acquistato Palazzo Naiadi e altri sette hotel di The Dedica Anthology, annunciando che Palazzo Naiadi sarà un membro della NH Collection, che è gestito da NH Hotel Group con sede a Madrid.
Il 19 giugno 2013 l’attore James Gandolfini è morto in ospedale dopo un attacco di cuore nell’hotel.