Palmitoiletanolamide: un agente antinfiammatorio naturale del corpo, efficace e sicuro contro l’influenza e il raffreddore comune

Abstract

Palmitoiletanolamide (PEA) è un componente alimentare noto dal 1957. La PEA è sintetizzata e metabolizzata nelle cellule animali attraverso una serie di enzimi ed esercita una moltitudine di funzioni fisiologiche legate all’omeostasi metabolica. La ricerca sulla PEA è stata condotta per più di 50 anni, e più di 350 articoli sono referenziati in PubMed che descrivono le proprietà fisiologiche di questo modulatore endogeno e il suo profilo farmacologico e terapeutico. L’obiettivo principale della ricerca sulla PEA, dal lavoro del premio Nobel Levi-Montalcini nel 1993, è stato lo stato di dolore neuropatico e i disturbi legati ai mastociti. Tuttavia, è meno noto che il secolo scorso sono stati eseguiti e pubblicati 6 studi clinici su un totale di quasi 4000 persone, studiando specificamente la PEA come terapia per l’influenza e il comune raffreddore. Questo è stato fatto prima che Levi-Montalcini chiarisse il meccanismo d’azione della PEA, analizzando il ruolo della PEA come agente antinfiammatorio. Rivedremo in profondità questi studi, poiché i risultati supportano l’efficacia e la sicurezza della PEA nell’influenza e nelle infezioni respiratorie.

1. Introduzione

Palmitoiletanolamide (PEA) è un componente alimentare conosciuto da più di 50 anni. La PEA è sintetizzata e metabolizzata da diversi tipi di cellule animali e presente anche nelle piante. Esercita una moltitudine di funzioni fisiologiche legate all’omeostasi metabolica e cellulare. La PEA è stata identificata già negli anni ’50 del secolo scorso come sostanza terapeutica con potenti proprietà antinfiammatorie. Dal 1970, le proprietà antinfiammatorie e altre proprietà immunomodulanti della PEA sono state dimostrate in una serie di studi clinici in doppio cieco controllati con placebo sull’influenza e sul raffreddore comune. I risultati positivi hanno coinciso con l’uso clinico della PEA nell’ex Cecoslovacchia con il marchio Impulsin.

Dal 2008, la PEA è stata commercializzata come alimento per scopi medici speciali in Italia e Spagna, con il marchio Normast (Epitech Srl). Recentemente, è stato introdotto un integratore alimentare chiamato PeaPure (JP Russell Science Ltd.). Negli Stati Uniti, la PEA è in fase di valutazione come nutraceutico per la sindrome infiammatoria intestinale (marchio proposto Recoclix, CM&D Pharma Ltd.; Nestlé).

La ricerca sulla PEA è stata condotta fin dalla sua scoperta e oltre 350 articoli sono referenziati in PubMed e descrivono le sue proprietà fisiologiche e il ruolo di modulatore endogeno, nonché i suoi effetti farmacologici e terapeutici. La PEA è un’interessante sostanza terapeutica antinfiammatoria e potrebbe anche essere molto promettente per il trattamento di un certo numero di disturbi (auto)immunitari, comprese le malattie infiammatorie intestinali e le malattie infiammatorie del SNC. In questo articolo, esamineremo il ruolo della PEA come agente antinfiammatorio e come potenziale trattamento per l’influenza e il raffreddore comune. Lo scopo principale è quello di evidenziare e discutere queste prime scoperte, compresi i 6 studi in doppio cieco in queste indicazioni pubblicati nel secolo scorso utilizzando Impulsin. Anche se quasi dimenticati, questi risultati potrebbero offrire nuove intuizioni o forse anche opzioni alternative alla luce dell’intenso dibattito intorno all’efficacia e alla sicurezza dell’oseltamivir e dello zanamivir Nel presente documento, discuteremo l’evoluzione delle conoscenze sull’attività antinfiammatoria della PEA e i suoi effetti nel trattamento delle infezioni respiratorie.

2. I primi anni: Attività antinfiammatoria del tuorlo d’uovo basata su una frazione lipidica

Gli effetti protettivi e antinfiammatori della PEA possono essere rintracciati nella letteratura fino al 1939. I batteriologi americani Coburn e Moore dimostrarono in quell’anno che la somministrazione di tuorlo d’uovo essiccato a bambini svantaggiati che vivevano in zone povere di New York City preveniva la ricomparsa della febbre reumatica, nonostante i ripetuti attacchi di infezione streptococcica emolitica.

Dopo il 1939, Coburn et al. hanno studiato 30 bambini in una casa di convalescenza reumatica e prescritto quattro tuorli d’uovo al giorno. Nessun altro cambiamento nella dieta è stato fatto e nessun farmaco antibatterico è stato dato. Ventidue di questi bambini hanno contratto 24 infezioni da streptococco di gruppo A sierologicamente positive, ma nessuno ha mostrato prove cliniche di recidive reumatiche. Questo era in netto contrasto con l’esperienza precedente nella casa di convalescenza dove le recidive reumatiche erano state viste frequentemente ogni anno.

Successivamente nel 1954, Coburn e colleghi furono anche i primi a segnalare una frazione fosfolipidica preparata dal tuorlo d’uovo che ha mostrato attività antiallergica in un test nella cavia.

Il fattore antiallergico del tuorlo d’uovo è stato poi purificato da Long e Martin nel 1956 in modo tale che era chiaro che questo fattore mostrava una somiglianza biologica e chimica con una preparazione ottenuta in precedenza nel 1950 da arachidi e ciò che sembrava essere una sostanza strettamente correlata descritta come “lecitina vegetale” .

L’anno di nascita della PEA fu il 1957. Kuehl Jr. e collaboratori riferirono di essere riusciti a isolare un fattore antinfiammatorio cristallino dalla lecitina di soia e lo identificarono come N-(2-hydroxyethyl)-palmitamide . Hanno isolato il composto anche da una frazione fosfolipidica del tuorlo d’uovo e dalla farina di arachidi estratta con l’esano. Il prodotto ottenuto è stato testato positivamente in un test di anafilassi articolare passiva locale nella cavia. Applicando la loro procedura di isolamento alla lecitina di soia, hanno ottenuto una frazione parzialmente purificata da cui il fattore omogeneo è stato ottenuto per cristallizzazione da cicloesano. Il materiale cristallino aveva un punto di fusione di 98-99°C ed era descritto come neutro, otticamente inattivo e con la formula chimica C18H37O2N.

L’idrolisi del fattore ha prodotto acido palmitico ed etanolamina e quindi il composto è stato identificato come N-(2-hydroxyethyl)-palmitamide. Per chiudere il cerchio dell’isolamento e dell’identificazione, Kuehl et al. furono in grado di sintetizzare il composto per riflusso in etanolamina con acido palmitico secondo una procedura ben nota descritta nella letteratura chimica di quel tempo. Kuehl et al. analizzarono ulteriormente l’attività antinfiammatoria di una serie di derivati della PEA e poterono provare che la parte basica della molecola era responsabile della sua attività antinfiammatoria. La natura del gruppo acido è sembrata loro irrilevante perché oltre all’etanolamina stessa, la N-(2-idrossietil)-lauramide, la S-(2-idrossietil)-salicilamide e la N-(2-idrossietil)-acetamide avevano tutte potenti proprietà antinfiammatorie. Queste proprietà farmacologiche dei derivati dell’etanolamina sembravano essere abbastanza specifiche poiché altri omologhi non hanno mostrato una risposta biologica nel test.

3. Gli effetti protettivi del “Proto-PEA” nelle infezioni streptococciche

Coburn si è dedicato a trovare la causa e la prevenzione della febbre reumatica. Ha presentato la sua ipotesi che le uova contenessero un importante fattore protettivo contro le infezioni, specialmente nella febbre reumatica, nel 1960 nel Lancet. Egli ha sostenuto che (a) l’alimentazione inadeguata è parte di un ambiente povero; (b) i bambini con la febbre reumatica di solito mancano di uova sufficienti nella loro dieta; (c) la fuga dalla povertà è seguita da un aumento del consumo di uova e una diminuzione dell’incidenza della febbre reumatica; (d)l’integrazione della dieta dei bambini con tuorlo d’uovo o alcune frazioni di esso è seguita da una diminuzione della suscettibilità reumatica; e (e)c’è una frazione di tuorlo d’uovo, che in quantità estremamente piccole è stato trovato per avere un’elevata attività antiallergica in animali da laboratorio.

Coburn ha descritto i suoi studi sul campo in grande dettaglio. Alcuni di questi risultati sono riassunti di seguito.

Nello studio sul campo numero 1, i ragazzi e le ragazze reumatici che vivono a casa a New York City hanno ricevuto tutti cibo arricchito con uova; non sono stati dati farmaci profilattici. Sessanta bambini hanno avuto uova extra durante i mesi invernali e primaverili, e 29 servito come “controlli”. I risultati sono stati i seguenti: dei 29 bambini con la loro dieta normale (con molte carenze nutrizionali) 11 hanno avuto una recidiva. Dei 35 bambini la cui dieta normale è stata arricchita con due uova al giorno, un quarto di latte, carne, burro e olio di fegato di ippoglosso, 3 hanno avuto una recidiva. Dei 25 bambini la cui dieta normale è stata rafforzata solo con tuorlo d’uovo in polvere (equivalente a sei uova al giorno), solo 1 ha avuto una recidiva.

Lo studio sul campo numero 2, è stato uno studio di due anni sull’effetto di dare polvere di tuorlo d’uovo (equivalente a quattro tuorli d’uovo al giorno) ai bambini reumatici per tre o quattro settimane dopo aver sviluppato la faringite streptococcica emolitica (gruppo A). Nessun altro trattamento è stato dato durante questo periodo. I risultati sono stati i seguenti: di 28 ricevendo il supplemento, solo 1 ha mostrato attività reumatica fresca, mentre tra 28 “controlli”, ricevendo nessun supplemento, 10 bambini avevano attività reumatica fresca.

Studio sul campo numero 3, era uno studio di un anno in cui circa 40 bambini reumatici (con molte carenze alimentari) ha ricevuto un supplemento giornaliero di solo la frazione proteica da quattro tuorli d’uovo. I risultati sono stati i seguenti: lo studio è stato interrotto a causa di troppe recidive reumatiche.

Studio sul campo numero 4, , era uno studio di quattro anni (Chicago, periodo 1952-1956) in cui una normale (nutrizionalmente carente) dieta di bambini reumatici è stato rafforzato con materiale solubile in alcool tuorlo d’uovo (A.S.M. dai laboratori Wilson). Non sono stati fatti altri cambiamenti nelle loro diete inadeguate; non sono stati somministrati sulfamidici, antibiotici o altri farmaci significativi. Quarantacinque bambini reumatici altamente suscettibili hanno ricevuto questo supplemento durante tutto l’anno scolastico da settembre a luglio. L’equivalente di 3 tuorli d’uovo è stato consumato, sotto forma di un elisir preso due volte al giorno. Tutti questi bambini reumatici, tranne uno, avevano meno di quindici anni. I risultati sono stati i seguenti: un minimo di 17 attacchi era previsto tra di loro dopo le infezioni da streptococco, ma solo 5 si sono verificati.

Coburn concluse che “I dati ottenuti in queste diverse condizioni, sia a New York che un decennio dopo a Chicago, sono risultati statisticamente significativi”. Tuttavia, egli stesso riconobbe che tutti gli studi avevano debolezze metodologiche.

Coburn discusse vari risultati sperimentali intorno a quel tempo che supportavano l’idea che c’è almeno una sostanza antinfiammatoria presente nel materiale solubile in alcol del tuorlo d’uovo, che non era presente nella proteina o nel materiale solubile in acetone. L’attività antinfiammatoria è stata confermata da diversi gruppi, per esempio, misurando le lesioni articolari e cutanee nella reazione Arthus o alla tubercolina. Sono stati utilizzati vari modelli e tutti i risultati sono stati di supporto alle osservazioni di Coburn. Il composto antinfiammatorio faceva chiaramente parte della frazione lipidica dell’uovo e non della frazione proteica-acqua.

4. Accettazione degli effetti antinfiammatori della PEA

Già nel 1965 l’attività antinfiammatoria della PEA sembrava essere abbastanza conosciuta nella comunità scientifica. Tra gli altri, Bachur, del Laboratory of Clinical Biochemistry and Experimental Therapeutics Branch, National Heart Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA, e colleghi si riferivano ampiamente ai risultati di Kuehl et al: “Kuehl et al. hanno precedentemente riportato l’isolamento della PEA, come un agente antinfiammatorio naturale, dal tuorlo d’uovo. La PEA era nota per essere presente in natura e per avere attività farmacologica”.

Il gruppo di Bachur ha analizzato il contenuto di PEA e l’ha trovato presente in diversi tessuti del ratto e della cavia. Le quantità trovate nel fegato erano piuttosto variabili, ma la PEA si trovava costantemente nel cervello, nel fegato e nel tessuto muscolare e non veniva rilevata in altri tessuti esaminati. In quel periodo, l’azione antinfiammatoria della PEA poteva anche essere dimostrata in un modello antinfiammatorio classico, il modello di edema indotto da carragenina.

All’inizio degli anni 70, gli effetti modificanti della PEA sulle reazioni immunologiche erano ben stabiliti. Perlik et al. riassumevano che “È stato dimostrato che la N-(2-idrossietil)-palmitamide (PEA) può diminuire l’intensità di diversi processi infiammatori e immunologici.”

Tuttavia, tra il 1958 e il 1969 l’interesse per questo composto era apparentemente diminuito, poiché gli stessi autori affermarono che “Recentemente l’interesse sulle proprietà biologiche della PEA è stato ravvivato a causa della sua capacità di aumentare la tolleranza aspecifica a diverse tossine batteriche.”

5. PEA: anti-influenzale e anti-raffreddore

Un nuovo interesse è sorto alla fine degli anni 60, a causa del fatto che la SPOFA United Pharmaceutical Works ha portato la PEA sul mercato in compresse da 300 mg con il nome commerciale Impulsin per trattare l’influenza e il raffreddore comune. Diversi studi clinici hanno sostenuto l’efficacia e la sicurezza della PEA per questa indicazione. Molto probabilmente la PEA in Impulsin non era specificatamente formulata, ma i dettagli non sono disponibili.

Nel periodo 1969-1979, sono stati pubblicati i risultati di un totale di 5 studi sugli adulti e uno studio sui bambini. Tutti questi erano in doppio cieco e controllati con placebo.

Nel documento del 1974 di Masek et al. sono stati descritti i primi due studi controllati in doppio cieco con un totale di 1344 soggetti sani randomizzati (vedi Tabella 1: Masek 1972a e Masek 1972b). Ci sono stati in totale 40 abbandoni durante gli studi, il che significa che 1304 soggetti hanno completato gli studi. L’obiettivo di questi due studi era di valutare l’efficacia profilattica e di trattamento di Impulsin nelle infezioni del tratto respiratorio superiore. Entrambi gli studi si sono conclusi nel febbraio 1973.

Il primo studio (Masek 1972a) era uno studio di trattamento; 468 impiegati della fabbrica di automobili Skoda furono randomizzati in questo studio; di questi 444 erano completatori, disponibili per l’analisi. I dipendenti dovevano registrare i seguenti sintomi: temperatura di 37,5 ° C o superiore, mal di testa, mal di gola, mialgia, naso chiuso o scarico, tosse produttiva o secca, malessere e stanchezza e dovevano fare una chiara impressione di essere malati. Il dosaggio era di 600 mg di Impulsin tre volte al giorno per 12 giorni (dose totale giornaliera 1800 mg PEA).

Il secondo studio era uno studio profilattico; 918 volontari tra i 18 e i 20 anni di età di un’unità militare sono stati inclusi, e 899 hanno completato il periodo di prova. In questo studio, il personale medico ha registrato i reclami durante un periodo di 8 settimane. Lo schema di trattamento era di 600 mg di PEA tre volte al giorno per le prime 3 settimane, dopo di che è iniziata una fase di continuazione basata su una singola dose di 600 mg una volta al giorno per 6 settimane.

I risultati del primo studio hanno mostrato che i pazienti che ricevevano la PEA avevano un minor numero di episodi di febbre, mal di testa e mal di gola, rispetto ai pazienti con placebo (18 contro 33). La PEA ha avuto meno effetto su sintomi come ripienezza nasale, scarico e tosse. Gli episodi di febbre e dolore sono stati significativamente ridotti del 45,5% nel gruppo PEA rispetto al gruppo placebo. L’effetto benefico della PEA è stato evidente a partire dalla seconda settimana dello studio. Anche il numero totale di giorni di malattia è stato significativamente ridotto nel gruppo PEA. Nello studio profilattico, Masek 1972b, l’incidenza della malattia nel gruppo PEA era inferiore del 40% alla settimana 6, e del 32% alla settimana 8 rispetto al placebo ().

Per verificare le conclusioni, sono stati condotti altri 3 studi nei soldati. I soldati sono stati selezionati perché erano alloggiati vicini. Nel periodo 1973-1975, queste nuove prove furono iniziate (Kahlich 1973, 1974 e 1975 nella tabella 1) e i risultati furono riportati nel 1979 da Kahlich et al. A causa degli effetti positivi, è stato ritenuto non etico randomizzare 1 : 1 e negli ultimi due studi è stato selezionato un diverso programma di randomizzazione, al fine di dosare la maggior parte dei volontari con Impulsin (2 : 1). Gli autori hanno confrontato l’incidenza degli endpoint clinici e i titoli dei virus influenzali tra i gruppi PEA e placebo. In tutti e tre gli studi, i soldati nel gruppo PEA hanno avuto significativamente meno sintomi e sono stati meno spesso diagnosticati come pazienti influenzali (vedi tabella 1).

La valutazione dei risultati secondo la morbilità, indipendentemente dall’eziologia, ha mostrato una riduzione significativa delle malattie respiratorie acute (ARD) dopo la somministrazione della PEA. Nello studio del 1973 (901 volontari), il 22,7% dei casi di ARD è stato riscontrato nel gruppo PEA rispetto al 34,4% nel gruppo placebo (www. PEA. com). I valori rilevanti nello studio del 1974 (610 volontari) erano 19,7% e 40,7% () e nello studio del 1975 (353 volontari) 10,6% e 28,8% () .

In tutti gli studi, Kahlich et al. hanno studiato la sierologia per documentare i ceppi influenzali. I codici di questi ceppi sono descritti di seguito; tuttavia, la nomenclatura è superata. Un aumento di quattro volte del titolo anticorpale è stato preso come prova dell’infezione.

Nello studio del 1973, il siero fu ottenuto da 358 persone. Il 6,9% dei soggetti ha sperimentato l’influenza A 2 E nel gruppo PEA e il 18,7% dei soggetti nel gruppo placebo (). Il tasso di manifestazione (MR), che esprime la proporzione di persone malate su tutti i soggetti sensibili con infezione sierologicamente provata, era del 15,4% nel gruppo PEA e del 44,9% nel gruppo placebo ().

Nello studio del 1974, furono analizzati i sieri di 108 soggetti. Nel gruppo PEA il 3,8% dei soggetti soffriva dell’influenza B Hong-Kong e il 21,4% dei soggetti nel gruppo placebo (). Il MR era del 14,3% nel gruppo PEA e del 57,1% nel gruppo placebo ().

Nello studio del 1975, con siero raccolto da 212 soggetti, solo il 4,3% dei soggetti nel gruppo PEA aveva l’influenza A Port Chalmers e il 7% dei soggetti nel gruppo placebo (differenza non significativa). Il tasso di incidenza dell’influenza A 2 Inghilterra era del 15,4% nel gruppo PEA e del 44,9% nel gruppo placebo ().

Tutti questi studi clinici hanno indicato nella stessa direzione che la PEA ha chiari effetti di trattamento nelle infezioni respiratorie, può essere usata come profilassi dell’influenza ed è sicura nel suo uso. Gli effetti collaterali non sono stati riportati, e Kahlich et al. hanno dichiarato esplicitamente che “Nessun effetto collaterale è stato registrato dopo diversi anni di test clinici di Impulsin in comunità militari e civili”. Kahlich et al. hanno anche sottolineato che gli effetti della PEA hanno un chiaro vantaggio rispetto ai vaccini e ai composti antivirali come l’amantadina, a causa dell’equilibrio ottimale di efficacia ed effetti collaterali della PEA. Hanno anche affermato che la facilità di applicazione della PEA offre la possibilità di avere una rapida risposta terapeutica pronta in caso di un’epidemia di influenza, soprattutto nei casi di una mancata corrispondenza tra i ceppi circolanti e le raccomandazioni dell’OMS.

Un ultimo studio controllato con placebo con PEA in bambini di età compresa tra 11 e 15 anni, esaminando l’incidenza di infezioni acute del tratto respiratorio, è stato eseguito nel gennaio 1976 . 457 bambini sono stati inclusi e divisi in 2 gruppi; 64 bambini si sono ritirati. Nel gruppo PEA, 169 bambini hanno completato lo studio e hanno ricevuto 300 mg di PEA 2 volte al giorno con un intervallo di 6 ore. Il gruppo placebo comprendeva 224 bambini che ricevevano 2 compresse di placebo seguendo lo stesso regime del gruppo PEA.

Sono stati prelevati campioni di sangue prima dello studio e 8 settimane dopo nel 65% di tutti i bambini. Dopo 8 settimane, i bambini trattati con PEA avevano il 15,7% in meno di infezioni acute del tratto respiratorio rispetto al gruppo di controllo. Nei bambini dagli 11 ai 13 anni, la differenza era ancora più pronunciata: 25,5%. A causa della breve durata dell’assunzione di PEA e dell’assenza di influenza epidemica durante il periodo di prova, le differenze tra i due gruppi non erano molto grandi, e quindi non è stata raggiunta alcuna significatività.

Insieme, nel periodo tra il 1972 e il 1977 in totale 3627 pazienti e volontari hanno completato 6 diversi studi in doppio cieco controllati con placebo di cui 1937 hanno ricevuto PEA fino a 1800 mg/giorno. Non sono stati riportati effetti collaterali rilevanti e soprattutto gli studi condotti durante la stagione dell’influenza hanno dimostrato un trattamento, così come un effetto profilattico. L’ultimo studio nei bambini non era significativo a causa del fatto che durante il periodo di studio non si è verificata alcuna epidemia di influenza.

6. PEA: azioni antinfiammatorie e il suo meccanismo d’azione attraverso l’agonismo PPAR-Alfa e altri obiettivi

Da un decennio, i NAE, sia come ammidi grassi saturi (come la PEA) che come forme polinsaturi, si è scoperto che giocano un ruolo fisiologico importante nella modulazione delle reazioni immunitarie in un certo numero di disturbi autoimmuni attraverso una serie di recettori diversi. Per esempio, la malattia celiaca è un disturbo autoimmune dell’intestino tenue causato da una reazione alla gliadina, una proteina del glutine presente nel grano. Molto probabilmente gli endocannabinoidi giocano qui un importante ruolo di modulazione. Le concentrazioni di anandamide e PEA nella malattia celiaca erano significativamente elevate (100% e 90%, rispettivamente) durante la fase attiva, così come il numero di recettori CB1. I livelli sono tornati alla normalità dopo la remissione con una dieta senza glutine. Questo chiaramente può essere interpretato come l’attivazione di un meccanismo di auto-riparazione.

In un elegante studio sulle attività antinfiammatorie e pro-apoptotiche dell’anandamide, è stato dimostrato che può inibire l’attivazione di NF-κB indotta dal fattore di necrosi tumorale alfa. L’attività inibitoria di NF-κB dell’anandamide era indipendente da CB1 e CB2. Le relazioni struttura-attività hanno dimostrato che gli analoghi con gruppi acilici saturi erano più attivi degli analoghi insaturi. Gli aciletanolamidi saturi come la PEA offrono quindi una nuova opportunità di modificare l’infiammazione cronica nei disturbi autoimmuni.

Per un lungo periodo di tempo dopo la prima descrizione della PEA, il suo meccanismo d’azione è rimasto irrisolto, e questo ha portato a uno svezzamento dell’interesse nel composto dopo la serie di pubblicazioni sull’efficacia e la sicurezza della PEA nelle infezioni respiratorie e nell’influenza (nel periodo 1970-1980). Un nuovo interesse per il meccanismo d’azione della PEA è emerso solo dopo il lavoro del premio Nobel professor Rita Levi-Montalcini, che ha pubblicato un documento seminale nel 1993, aprendo la porta a una nuova comprensione delle azioni antinfiammatorie e analgesiche della PEA. A partire dal suo lavoro, è diventato chiaro che la PEA regola molti processi fisiopatologici, e da allora la PEA si è rivelata efficace in una serie di modelli animali per l’infiammazione, la neuroinfiammazione, la neurotossicità e il dolore cronico. Levi-Montalcini ha evidenziato l’importanza dell’attivazione delle cascate infiammatorie attraverso l’attivazione di cellule non neuronali, come i mastociti. La PEA riduce la migrazione e la degranulazione dei mastociti e riduce l’iperattivazione patologica di queste cellule. I mastociti passano dai fenotipi immunitari attivati a quelli di riposo sotto l’influenza della PEA. La PEA riduce ulteriormente l’attività degli enzimi proinfiammatori, la cicloossigenasi e le sintasi endoteliali e inducibili di ossido nitrico. La PEA ha un ulteriore numero di altre proprietà farmacologiche e fisiologiche, come la sua affinità per i nuovi recettori orfani dei cannabinoidi GPR55 e GPR119 e per il recettore vanilloide TRPV1, così come per il recettore nucleare peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPAR-α). Questi sono probabilmente i meccanismi d’azione più rilevanti della PEA legati all’immunopatologia.

7. Metabolismo della PEA

7.1. Sintesi

Nel corpo, la PEA è sintetizzata dall’acido palmitico (C16:0), che è l’acido grasso più comune negli animali e un prodotto della normale sintesi degli acidi grassi. L’acido palmitico è presente anche in molti prodotti alimentari tra cui l’olio di palma, le carni, i formaggi, il burro e i latticini. La sintesi di PEA avviene nelle membrane di vari tipi di cellule e coinvolge diversi passaggi e vie parzialmente parallele. La via più studiata passa attraverso la N-palmitoil-fosfatidil-etanolamina, che appartiene alla classe delle N-acylphosphatidylethanolamine (NAPEs). Le NAPE in generale sono presenti nelle membrane fosfolipidiche e funzionano come precursori stabili e fonte delle rispettive NAE. L’acido palmitico è incorporato dalla posizione sn-1 di un fosfolipide donatore come la fosfatidilcolina e trasferito a un fosfolipide etanolamina, per esempio, la fosfatidiletanolamina, che è catalizzata da una N-aciltransferasi Ca2+-dipendente. Successivamente, la PEA libera può essere generata da una fosfolipasi D idrolitica della NAPE (NAPE-PLD). Tuttavia, studi recenti dimostrano anche la presenza di percorsi multistep indipendenti da NAPE-PLD per formare NAE da NAPE.

Un percorso alternativo coinvolge la formazione di NAE dal fosfolipide N-acilato plasmalogeno-tipo etanolamina (N-acyl-plasmenylethanolamine) attraverso entrambi i percorsi NAPE-PLD-dipendenti e indipendenti. In generale, i modelli tissutali di NAEs sono considerati riflettere la disponibilità locale dei loro acidi grassi precursori nelle membrane fosfolipidiche, che sono tra l’altro legati alla dieta. Tuttavia, nel caso della PEA, i livelli tissutali difficilmente sembrano essere influenzati dalla variazione dell’assunzione di acidi grassi alimentari, tranne che nell’intestino tenue, dove il grasso alimentare determina una diminuzione dei livelli di PEA e di altri NAE. Diversi studi indicano che i livelli di PEA libera aumentano durante l’infiammazione. Le concentrazioni di PEA nei tessuti e nel plasma sono state pubblicate in vari articoli, come recentemente rivisto da . Negli esseri umani, le concentrazioni plasmatiche di PEA sono soggette a notevoli variazioni durante il giorno .

7.2. Scomposizione

Come per altri NEA, la PEA endogena è prodotta su richiesta e agisce localmente. I livelli tissutali sono strettamente regolati attraverso un equilibrio tra sintesi e degradazione. L’enzima principale di degradazione è l’idrolasi dell’ammide dell’acido grasso (FAAH, ora conosciuta anche come FAAH-1), localizzata sul reticolo endoplasmatico. Un secondo enzima FAAH, ora chiamato FAAH-2, è stato trovato negli esseri umani, situato sulle goccioline lipidiche citoplasmatiche. Recentemente, è stato identificato un terzo enzima idrolizzante NAE, N-acyl ethanolamine-hydrolyzing acid amidase (NAAA). Nel citosol, le proteine leganti gli acidi grassi e le proteine heat-shock possono servire come vettori per la PEA ai loro enzimi di degradazione.

8. Attività antinfluenzale della PEA: Diminuzione delle citochine proinfiammatorie

Dopo un’infezione con il virus dell’influenza, il sistema immunitario reagisce con un aumento della produzione di molti modelli di citochine. Uno schema è legato a una risposta proinfiammatoria e un secondo a una risposta antivirale. Le infezioni con virus influenzali virulenti insieme a una produzione aberrante ed eccessiva di citochine sono legate a un aumento della morbilità e della mortalità. L’aumento della produzione di citochine infiammatorie specifiche, come il fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, l’interleuchina (IL-) 1, IL-6 e IL-10, è caratteristica durante un’infezione influenzale. I virus più virulenti sono anche associati a un’induzione rapida e sostenuta di citochine infiammatorie e tale disregolazione precoce della risposta dell’ospite è vista come un contributo alla gravità e al risultato dell’infezione. L’aumentata produzione di citochine proinfiammatorie, l’ipercinemia, è quindi un chiaro attore nella progressione della malattia e nella morte dei pazienti infettati da virus influenzali. Recentemente, è stato dimostrato che livelli molto elevati di IL-6 e IL-10 nel siero in pazienti A (H1N1) possono anche portare alla progressione della malattia.

L’iperinduzione iperattiva e non funzionale delle citochine proinfiammatorie potrebbe quindi giocare un ruolo chiave nella sintomatologia e può portare ad un aumento della morbilità e della mortalità. La PEA è ampiamente conosciuta per la sua attività antinfiammatoria e ad oggi più di 60 articoli indicizzati PubMed discutono questa proprietà della PEA. La sua azione inibitoria sulla secrezione di TNF-alfa è sufficientemente documentata. Ma la PEA ha un effetto modulatore molto più ampio sulle interleuchine. Per esempio, recentemente la PEA ha dimostrato di attenuare significativamente il grado di lesioni e infiammazioni intestinali e di inibire la produzione di citochine proinfiammatorie (TNF-α, IL-1β), l’espressione delle molecole di adesione (ICAM-1, P-selectin) e l’espressione di NF-κB. La PEA diminuisce anche significativamente l’infiammazione causata dal danno da ischemia-riperfusione, uno stato patologico caratterizzato da un forte aumento della cascata di interleuchine. Come PEA downmodulates un certo numero di citochine pro-infiammatorie, questo potrebbe benissimo essere la ragione per l’influenza diminuita e sintomatologia comune freddo in individui trattati con PEA.

9. Conclusioni e prospettiva terapeutica

Oltre 350 articoli sono stati referenziati in PubMed negli ultimi 50 anni descrivendo le proprietà fisiologiche della PEA e il suo profilo farmacologico e terapeutico. La PEA ha un ampio spettro di bersagli biologici e molecole bersaglio, tra cui PPAR-alfa, TRPV1, e recettori orfani come GPR-55.

Questa revisione sul ruolo della PEA come agente antinfiammatorio e come agente terapeutico per l’influenza e il comune raffreddore discute 6 studi clinici in un totale di quasi 4000 pazienti e volontari in cui è stata dimostrata l’efficacia e la sicurezza della PEA per il trattamento in queste indicazioni. Inoltre, dopo l’attenzione all’infiammazione respiratoria e all’influenza tra il 1971 e il 1980, la PEA è stata anche ampiamente testata in una grande varietà di modelli animali per una serie di altre indicazioni, come il dolore neuropatico centrale e periferico, il dolore nell’osteoartrite, la lesione cerebrale traumatica, la sclerosi multipla, la sclerosi laterale amiotrofica, il morbo di Alzheimer, la malattia del colon irritabile, la cistite interstiziale, e altri stati di dolore viscerale. Coerentemente, la gamma di dosi efficaci è stata tra 10 e 30 mg PEA/kg di peso corporeo. Dal lavoro di Levi-Montalcini negli anni ’90 del ventesimo secolo, sono stati riportati i risultati di circa 40 studi clinici nel dolore cronico. Tuttavia, la maggior parte di questi risultati sono stati riportati in riviste mediche italiane e spagnole. Dal 2008, un numero crescente di dati clinici sono stati riportati nella letteratura inglese e i risultati supportano il suo uso in indicazioni come il dolore sciatico e i disturbi da dolore neuropatico correlati. Poiché la PEA svolge chiaramente un ruolo fondamentale come precursore lipidico modulante protettivo e riparatore, il suo ruolo clinico è attualmente ulteriormente valutato in una varietà di disturbi come il disturbo infiammatorio intestinale, il dolore neuropatico centrale nei disturbi del midollo spinale, vari disturbi dell’occhio come il glaucoma e disturbi degenerativi della retina, sclerosi multipla, sclerosi laterale amiotrofica e malattia di Alzheimer.

Dati i risultati di 6 studi clinici nell’influenza e nel raffreddore comune, visti nel contesto delle gravi critiche sull’efficacia e la sicurezza dell’oseltamivir e dello zanamivir, la PEA dovrebbe essere riconsiderata dai medici come una nuova modalità di trattamento per l’influenza e le infezioni respiratorie grazie alla sua efficacia documentata e soprattutto al suo profilo di effetti collaterali molto benigni. Inoltre, l’oseltamivir e lo zanamivir sono noti per indurre resistenza; la PEA ha una probabilità molto bassa di indurre resistenza grazie al suo meccanismo d’azione. Infine, la facilità di applicazione della PEA offre la possibilità di avere una rapida risposta terapeutica pronta in caso di un’epidemia di influenza, soprattutto nei casi di una mancata corrispondenza tra i ceppi circolanti e le raccomandazioni dell’OMS.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi.