Perché i neuroscienziati americani chiedono a gran voce le uistitì?

WASHINGTON, D.C. – Una scimmia a misura di mano chiamata Callithrix jacchus – l’uistitì comune – è molto richiesta nei laboratori eppure non si trova quasi da nessuna parte. Le piccole dimensioni degli uistitì, la crescita veloce e la sofisticata vita sociale erano già abbastanza per attirare l’attenzione dei neuroscienziati. Ora sono state ingegnerizzate geneticamente per rendere il loro cervello più facile da fotografare e per servire da modello per i disturbi neurologici come l’autismo e il Parkinson. Il problema: “Non ci sono scimmie”, dice Cory Miller, un neuroscienziato dell’Università della California, San Diego.

In una riunione qui questa settimana, convocata dalle Accademie Nazionali di Scienze, Ingegneria e Medicina (NASEM) Institute for Laboratory Animal Research, il neuroscienziato Jon Levine, che dirige il Wisconsin National Primate Research Center presso l’Università del Wisconsin a Madison, ha paragonato l’aumento della domanda a “un incendio di 10 allarmi che sta per essere appiccato”. In risposta, il National Institutes of Health (NIH) prevede di lanciare finanziamenti per espandere la ricerca sugli uistitì. E i ricercatori affermati sugli uistitì, tra cui Miller, stanno lavorando insieme per aiutare i nuovi laboratori a ottenere animali.

Quando il laboratorio di Miller ha iniziato a lavorare con gli uistitì nel 2009, molti colleghi che studiavano i macachi – il genere più popolare di scimmie da ricerca – non sapevano nemmeno che gli uistitì fossero scimmie, ricorda. “Erano tipo, ‘Sono quegli scoiattoli che erano nelle Montagne Rocciose?'”. (Stavano pensando alle marmotte.)

Ora, dice, “Tutte quelle persone vogliono le uistitì”. In un sondaggio, Miller e colleghi hanno scoperto che il numero di colonie di ricerca di uistitì degli Stati Uniti è balzato da otto nel 2009 a 27 oggi, per un totale di 1900 uistitì attraverso circa 40 ricercatori principali.

Tra le scimmie, le uistitì sono note per il comportamento sociale cooperativo: Si chiamano l’un l’altro in conversazioni avanti e indietro, e le coppie accoppiate condividono la responsabilità di allevare i piccoli. Sono più piccole e più facili da ospitare rispetto ai macachi rhesus, e partoriscono due volte l’anno contro una volta ogni anno o due, aiutando gli esperimenti genetici multigenerazionali. Poiché le uistitì maturano ed invecchiano più rapidamente delle scimmie più grandi, accelerano gli studi sulle malattie che colpiscono lo sviluppo e l’invecchiamento. E il cervello di un uistitì è meno solcato di quello di un macaco, il che rende più facile immaginare o registrare l’attività dalla sua superficie.

L’entusiasmo per gli uistitì è aumentato nel 2009, quando sono diventati i primi primati a trasmettere una modifica genetica alla prole nel loro sperma e uova. Un team del Central Institute for Experimental Animals (CIEA) di Kawasaki, Giappone, ha iniettato negli embrioni il gene per una proteina fluorescente. La pelle e il pelo degli animali risultanti brillavano di verde sotto la luce ultravioletta.

Sono seguite una serie di uistitì transgenici, molti dei quali sono stati realizzati dalla genetista del CIEA Erika Sasaki e dal neuroscienziato Hideyuki Okano della Keio University di Tokyo. Il 5 novembre alla riunione della Society for Neuroscience a San Diego, le loro squadre presenteranno aggiornamenti su due sforzi transgenici: uistitì con mutazioni genetiche che nell’uomo sono legate al morbo di Parkinson e alla sindrome di Rett, un disturbo del neurosviluppo. I ricercatori sperano che guardando i progressi della malattia in un uistitì mentre analizzano il suo cervello, possono mettere a nudo i meccanismi che causano la malattia nelle persone – e forse trovare e testare nuove terapie.

La ricerca giapponese ha avuto una spinta nel 2014 con un’iniziativa governativa da 40 miliardi di yen (350 milioni di dollari) per mappare il cervello dell’uistitì. Ma diversi laboratori statunitensi hanno ora primati transgenici in fase di sviluppo. Nel 2016, un team del NIH’s National Institute of Neurological Disorders and Stroke, con Sasaki, ha creato uistitì con cellule cerebrali che diventano fluorescenti quando sono eccitate – un potenziale strumento per monitorare l’attività neurale. E in aprile, il primo uistitì con una mutazione nel gene SHANK3 – implicato in alcuni casi di autismo – è nato al Massachusetts Institute of Technology (MIT) di Cambridge.

Fare scimmie transgeniche richiede una grande colonia, in parte perché le femmine impiantate con embrioni manipolati non sempre rimangono incinte. Guoping Feng, che guida il progetto del MIT, stima che la dimensione ideale sia di almeno 300 animali, molto più di quanto una singola struttura statunitense possa allevare. (Il gruppo di Feng ha gradualmente costruito una colonia di circa 200.) Quando i nuovi modelli transgenici diventeranno ampiamente disponibili – probabilmente nei prossimi anni – i laboratori che sperano di usarli potrebbero anche avere bisogno dei propri animali per l’allevamento. I partecipanti alla riunione di questa settimana hanno anche discusso i modi per mantenere la diversità genetica all’interno della popolazione di uistitì degli Stati Uniti.

Ma la fornitura di nuove uistitì è limitata. Un accordo internazionale limita l’esportazione di animali selvatici dal loro nativo Brasile. E importare animali da strutture di allevamento in Asia è “davvero, davvero difficile”, dice Feng. La maggior parte delle compagnie aeree, di fronte alla pressione dei gruppi per i diritti degli animali, hanno smesso di trasportare animali da ricerca.

Già, la resistenza pubblica alla ricerca sui primati non umani sta spingendo i ricercatori a procedere con cautela. L’aumento dell’interesse per la ricerca sugli uistitì è “preoccupante per noi”, dice Kathleen Conlee, vice presidente dei problemi di ricerca sugli animali presso la Humane Society of the United States. È particolarmente problematico, dice, progettare geneticamente animali che si ammaleranno.

Ma gli scienziati non vedono alcun sostituto dei primati in alcuni studi. “Quando si tratta di processi cognitivi e altri comportamenti complessi, alcune cose si devono fare in un modello di primate”, ha detto Joshua Gordon, direttore del National Institute of Mental Health del NIH a Bethesda, Maryland, in un incontro del 4 ottobre del NASEM sui primati non umani geneticamente modificati. Lo studio della malattia mentale richiede una comprensione delle strutture cerebrali che non esistono nei roditori, ha aggiunto. Ma tale ricerca deve considerare “il grado in cui gli esperimenti sui primati sono accettabili per il pubblico generale”, ha detto.

L’anno prossimo, l’agenzia di Gordon prevede di annunciare opportunità di finanziamento per sostenere le infrastrutture centralizzate per la ricerca sugli uistitì. Anche se i dettagli sono vaghi, il finanziamento potrebbe portare nuove uistitì, espandere o stabilire colonie di allevamento, o avanzare progetti transgenici, ha detto. Il suo denaro potrebbe provenire dalla ricerca federale Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies Initiative o NIH’s Blueprint for Neuroscience Research.

Nel frattempo, i laboratori stanno improvvisando. Il mese scorso, diversi ricercatori hanno lanciato un pool virtuale, al quale le colonie di uistitì esistenti contribuiranno con il 10% dei loro animali all’anno per i nuovi ricercatori da acquistare o ereditare. Si tratta di una soluzione temporanea per mantenere lo slancio nel campo, dice Miller, “perché è una specie di opportunità che capita una volta nella carriera”.