Abstract
Le lipoproteine a bassa densità (LDL) svolgono un ruolo chiave nello sviluppo e nella progressione dell’aterosclerosi e delle malattie cardiovascolari. Le LDL sono costituite da diverse sottoclassi di particelle con diverse dimensioni e densità, tra cui le LDL a grande galleggiamento (lb) e le LDL a densità intermedia e piccola (sd). È stato ben documentato che le sdLDL hanno un potenziale aterogeno maggiore di quello di altre sottofrazioni di LDL e che la proporzione di colesterolo sdLDL (sdLDL-C) è un marcatore migliore per la previsione della malattia cardiovascolare rispetto a quella delle LDL-C totali. Le sdLDL circolanti subiscono facilmente molteplici modifiche aterogene nel plasma sanguigno, come la desialilazione, la glicazione e l’ossidazione, che aumentano ulteriormente la loro aterogenicità. Le sdLDL modificate sono un potente induttore dei processi infiammatori associati alle malattie cardiovascolari. Sono stati sviluppati diversi metodi di laboratorio per la separazione delle sottoclassi di LDL, e i risultati ottenuti con metodi diversi non possono essere confrontati direttamente nella maggior parte dei casi. Recentemente, lo sviluppo di saggi omogenei ha facilitato l’analisi delle sottofrazioni di LDL rendendo possibili grandi studi clinici che valutano l’importanza delle sdLDL nello sviluppo delle malattie cardiovascolari. Sono necessari ulteriori studi per stabilire delle linee guida per la valutazione e la correzione delle sdLDL nella pratica clinica.
1. Introduzione
L’alta incidenza dell’aterosclerosi e delle malattie cardiovascolari associate (CVD) sollecita lo studio delle cause e dei fattori di rischio del loro sviluppo. La crescita della placca aterosclerotica dipende dall’assorbimento del colesterolo circolante da parte delle cellule subendoteliali. L’ipercolesterolemia è uno dei fattori di rischio ben noti dell’aterosclerosi, e la terapia ipocolesterolemizzante è ampiamente utilizzata nella pratica clinica per il trattamento di CVD. Tuttavia, la riduzione del rischio CVD raggiunta nella maggior parte degli studi clinici non era superiore al 30%, indicativo di altri importanti fattori di rischio che devono essere presi in considerazione. Una forte linea di evidenza dimostra che lo sviluppo e la progressione dell’aterosclerosi dipendono non solo e non tanto dalla quantità quanto dalle proprietà specifiche delle lipoproteine circolanti.
Le particelle lipoproteiche circolanti variano in dimensioni, densità e composizione lipidica e apolipoproteica e possono essere separate in diverse classi basate su parametri fisici e chimici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono la principale fonte di accumulo di lipidi aterosclerotici, mentre le lipoproteine ad alta densità (HDL) non sono aterogene, e il loro livello è inversamente correlato al rischio aterosclerotico CVD. Le piccole LDL dense (sdLDL) sono particolarmente comuni nel siero dei pazienti con aterosclerosi e sono suscettibili di modifiche chimiche che aumentano la loro aterogenicità. L’analisi del profilo delle LDL plasmatiche può essere eseguita mediante ultracentrifugazione o elettroforesi a gradiente di gel che può separare le particelle LDL in base alla loro densità o dimensione corrispondente. Altri metodi sono stati utilizzati per valutare le dimensioni, la carica o le proprietà chimiche delle particelle LDL e saranno discussi più avanti in questa rassegna. Attualmente, lo sviluppo di metodi di profilazione delle LDL economici e affidabili per la pratica clinica di routine rimane un obiettivo impegnativo.
Sono stati condotti numerosi studi clinici per stabilire il legame tra la composizione delle particelle LDL circolanti e il rischio di aterosclerosi e lo sviluppo di CVD. Secondo l’attuale consenso, 2 fenotipi principali, A e B, sono definiti in base al profilo delle LDL nel plasma, con il fenotipo intermedio A/B che si trova nel mezzo. Il fenotipo A è caratterizzato dalla predominanza di grandi LDL galleggianti (lbLDL) e il fenotipo B dalla predominanza di sdLDL. Il fenotipo B è stato segnalato in una serie di malattie, tra cui disturbi metabolici, obesità e diabete di tipo 2 ed è considerato un fattore di rischio di malattia coronarica (CHD). Inoltre, questo fenotipo è stato associato a un elevato livello di trigliceridi plasmatici (TG), una riduzione del colesterolo HDL (HDL-C) e un’elevata attività della lipasi epatica. La predominanza di sdLDL è attualmente accettata come fattore di rischio per CVD dal National Cholesterol Education Program (NCEPIII). Oltre alla densità e alle dimensioni, le particelle LDL possono variare nella composizione chimica a causa di una serie di modifiche che possono subire nel sangue umano. Tra queste, la lipoproteina(a) (Lp(a)), che contiene un’ulteriore molecola lipoproteica legata covalentemente all’apolipoproteina B, è stata caratterizzata come un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare. Il rilevamento e la misurazione delle particelle LDL modificate è di particolare interesse, in quanto questi tipi di LDL possono essere un marcatore migliore per l’aumento dell’aterosclerosi, anche se il loro contenuto nel sangue potrebbe essere scarso rispetto alle LDL native.
2. Sottoclassi di LDL e metodi per la loro identificazione
Le LDL sono definite in generale come frazioni lipoproteiche con densità compresa tra 1,006 e 1,063 g/ml, che possono essere isolate con vari metodi di laboratorio. Questa gamma comprende anche le lipoproteine a densità intermedia (IDL) e le lipoproteine a densità molto bassa (VLDL). Più precisamente, è noto che le LDL hanno una densità da 1,019 a 1,063 g/ml. L’ultracentrifugazione e l’elettroforesi su gel a gradiente (GGE) con le loro modifiche sono ampiamente utilizzate per l’analisi delle LDL. Nella maggior parte degli studi che utilizzano questi metodi, le particelle LDL sono classificate in 3 o 4 sottoclassi, comprese le LDL grandi (LDL I), intermedie (LDL II), piccole (LDL III) e, in alcuni studi, molto piccole (LDL IV). Le LDL III e le LDL IV (quando vengono individuate) vengono definite sdLDL. Tuttavia, la classificazione delle LDL basata su diversi metodi analitici manca di uniformità, e occorre prestare attenzione nel confrontare i risultati degli studi clinici che impiegano metodi diversi.
Storicamente, il primo metodo che ha permesso la separazione di diverse frazioni di LDL è stata l’ultracentrifugazione analitica. In questo metodo, le particelle LDL sono separate in base al loro tasso di flottazione (Sf). Negli studi in cui vengono definite tre sottoclassi di LDL, le LDL I, II e III hanno densità di 1,025-1,034 g/ml, 1,034-1,044 g/ml e 1,044-1,060 g/ml, rispettivamente. In alcuni studi, vengono separate particelle LDL IV molto piccole. Il fenotipo A è caratterizzato dalla predominanza delle LDL I e II e il fenotipo aterogeno B dalla predominanza (>50%) delle LDL III e IV. Diversi metodi di ultracentrifugazione portano a leggere variazioni nella densità delle LDL separate. Per esempio, il gradiente di iodixanolo dà densità inferiori delle particelle LDL rispetto al tradizionale gradiente salino, perché le particelle mantengono la loro idratazione nativa.
Un altro metodo ampiamente usato per l’analisi delle sottofrazioni LDL è la GGE in condizioni non denaturanti. In questo metodo, le sottoclassi LDL sono separate dalla loro mobilità elettroforetica, che è determinata dalle dimensioni e dalla forma della lipoproteina. Gli studi che utilizzano la separazione GGE delle LDL definiscono 4 sottoclassi: LDL I (grandi LDL, diametro di picco 26,0-28,5 nm), LDL II (LDL intermedie, 25,5-26,4 nm), LDL III A e B (piccole LDL, 24,2-25,5 nm), e LDL IV A e B (LDL molto piccole, 22,0-24,1 nm) . Due fenotipi possono essere distinti in base al diametro di picco delle particelle LDL: >25,5 nm per il fenotipo A (LDL grandi e intermedie) e ≤25,5 nm per il fenotipo B (LDL piccole e molto piccole). Esiste una forte correlazione tra le dimensioni e la densità delle particelle LDL analizzate rispettivamente tramite ultracentrifugazione e GGE; tuttavia, questi parametri non sono identici. Alcuni autori hanno usato l’elettroforesi del gel del tubo per l’analisi della sottofrazione delle LDL per l’acquisizione rapida dei risultati quantitativi.
La risonanza magnetica nucleare (NMR) può essere impiegata per studiare le classi di lipoproteine nel plasma sanguigno, comprese le sottoclassi delle LDL. Tuttavia, i risultati della misurazione delle dimensioni delle particelle tramite NMR differiscono significativamente dai dati GGE negli stessi pazienti e non possono essere confrontati direttamente. sdLDL è determinato da NMR come particelle con dimensioni da 18,0 a 20,5 nm.
Altri metodi di analisi della frazione LDL includono la cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) con colonne di filtrazione del gel, la dispersione dinamica della luce, l’analisi della mobilità ionica e l’analisi di dosaggio omogeneo. Quest’ultimo è di particolare interesse a causa della sua alta riproducibilità e idoneità per l’uso su larga scala di studi clinici. Il test omogeneo per il rilevamento del colesterolo sdLDL è stato descritto per la prima volta da Hirano et al. Da allora, il test è stato modificato per semplificare la procedura analitica. Nel metodo modificato, la sdLDL (dimensione delle particelle 15,0-20,0 nm) viene separata dalla lbLDL mediante trattamento con detergente e sfingomielinasi, e viene misurata la concentrazione di colesterolo sdLDL. Il metodo separa la frazione sdLDL con una densità da 1,044 a 1,063 g/ml utilizzando attrezzature di laboratorio clinico standard. Il confronto di alcuni dei metodi più utilizzati per l’analisi delle sottoclassi LDL è presentato nella tabella 1.
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Quando il significato clinico e diagnostico delle sottoclassi LDL diventa evidente, il problema della standardizzazione viene alla ribalta. Diversi metodi di analisi delle sottoclassi LDL forniscono risultati diversi, e variazioni significative sono possibili anche all’interno di un metodo. Attualmente è difficile determinare quale degli approcci esistenti possa essere raccomandato come il più accurato e, allo stesso tempo, adatto all’uso clinico. Inoltre, non sono attualmente disponibili dati sulla comparabilità dei metodi di analisi delle sottofrazioni LDL in termini di previsione degli esiti CVD. Pertanto, sono necessari più studi per sviluppare una procedura analitica standard.
3. Origini delle sottoclassi LDL
L’origine esatta delle sottoclassi LDL deve ancora essere chiarita. Berneis et al. hanno proposto l’esistenza di due vie dipendenti dalla disponibilità epatica di trigliceridi (TG). Due tipi di lipoproteine precursori (Lp) sono secreti dal fegato, contenenti apolipoproteina B (apoB) ricca di TG o povera di TG. Quando la disponibilità di TG è bassa, vengono secrete VLDL1 (Lp ricche di TG) e IDL2 (Lp povere di TG). Se la disponibilità di TG è alta, vengono secrete particelle più grandi, come le VLDL1 (TG-rich Lp) e le VLDL2 (TG-poor Lp). La Lp povera di TG è un precursore delle sottoclassi LDL più grandi (LDL I e LDL II), mentre la Lp ricca di TG viene convertita nelle sottoclassi sdLDL (LDL III e LDL IV) dopo la delipidizzazione da parte della lipoproteina lipasi (LPL) e della lipasi epatica (HL). La proteina di trasferimento del colesterolo (CETP) può trasferire TG alle particelle sdLDL che saranno ulteriormente delipidate da HL, con conseguente generazione di particelle più piccole (Figura 1). Questa teoria sostiene il percorso metabolico distinto per sdLDL da precursori secreti dal fegato ed è supportata dai risultati di uno studio umano interventistico che ha dimostrato una correlazione inversa tra LDL I e LDL III e tra LDL II e LDL IV. Come conseguenza della modifica graduale, le particelle sdLDL hanno contenuti chimici alterati, contenenti quantità ridotte di fosfolipidi (come misurato sulla base del contenuto di apolipoproteina B), così come il colesterolo libero e l’estere del colesterolo, mentre il contenuto di TG rimane inalterato.
Studi recenti suggeriscono che le sdLDL possono avere origini multiple, almeno nei pazienti con disturbi metabolici. I risultati dell’analisi della sottofrazione LDL nei giorni da 0 a 7 dopo l’aferesi in pazienti con ipercolesterolemia familiare hanno dimostrato che la dinamica di rimbalzo delle sdLDL potrebbe essere meglio spiegata dal modello che combina la via diretta e la delipidazione delle lbLDL. La regolazione della produzione di sdLDL dipende probabilmente dallo stato metabolico attuale. Il ruolo di regolazione delle lipoproteine apoE e apoC-III nel metabolismo dell’apoB è stato studiato in un recente lavoro su soggetti sani e pazienti con ipertrigliceridemia. Quando i livelli plasmatici di TG erano normali, il fegato secerneva principalmente VLDL contenenti TG ricchi di apoE che venivano rapidamente rimossi dalla circolazione. Nell’ipertrigliceridemia, tuttavia, l’equilibrio è stato spostato verso le lipoproteine ricche di TG contenenti apoC-III che avevano tempi di circolazione più lunghi e venivano convertite in sdLDL. Anche la clearance delle lipoproteine contenenti apoE era ridotta. Di conseguenza, l’alto tasso di formazione di sdLDL e la ridotta clearance hanno portato allo sviluppo del fenotipo B con elevati livelli di sdLDL. Queste osservazioni evidenziano l’importanza del controllo dell’ipertrigliceridemia per la riduzione del rischio di CVD. Numerosi studi sono stati condotti per valutare gli effetti dello stile di vita e dei cambiamenti dietetici sulla produzione di TG e sdLDL e sono rivisti altrove. Alcuni componenti della dieta, come gli acidi grassi polinsaturi omega-3, hanno dimostrato di avere effetti benefici.
Le particelle LDL possono essere modificate dalla CETP, che è responsabile dello scambio di TG e colesteril estere tra LDL e VLDL e/o HDL e HL. Questo porta alla produzione di particelle sdLDL più piccole. Corrispondentemente, l’inibizione di CETP potrebbe ridurre la frazione sdLDL in individui con bassa HDL-C e in donne sane in premenopausa.
I fattori genetici che influenzano la produzione di sdLDL sono stati studiati in studi di associazione genome-wide (GWAS) eseguiti recentemente. È stato trovato che un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) nella regione promotrice della sortilina, un recettore di smistamento coinvolto nel rilascio epatico di VLDL, provoca alterazioni nella sintesi epatica della sortilina e ha un’influenza sul profilo lipoproteico. La frazione di LDL molto piccole è stata aumentata del 20% negli omozigoti con allele maggiore rispetto agli omozigoti con allele minore. Altri SNPs associati ad un alterato metabolismo delle lipoproteine sono stati riportati in diversi loci, tra cui CETP, LPL, LIPC, GALNT2, MLXIPL, APOA1/A5, e PCSK7. Pertanto, il metabolismo delle sdLDL dipende da fattori genetici che potrebbero essere considerati per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.
4. Modifiche aterogeniche delle sdLDL
Il tempo di circolazione delle sdLDL è più lungo di quello delle grandi particelle LDL che vengono eliminate dal sangue attraverso l’interazione con il recettore LDL. L’intrappolamento dei lipidi e l’accumulo di cellule di schiuma nella parete arteriosa sono i processi chiave che portano allo sviluppo e alla crescita della placca aterosclerotica. Le particelle LDL sono la principale fonte di colesterolo immagazzinato nelle placche e le loro proprietà aterogene sono state ampiamente studiate. È stato dimostrato che le LDL native non causano accumulo di lipidi nelle cellule coltivate, mentre le particelle modificate, come le LDL ossidate, desialilate, glicate ed elettronegative, sono altamente aterogene. Le forme modificate di LDL possiedono anche proprietà proinfiammatorie e sono inclini all’aggregazione e alla formazione di complessi che aumentano ulteriormente la loro aterogenicità.
L’ossidazione nel plasma sanguigno è una delle prime modifiche aterogene delle particelle LDL che sono state proposte. L’ossidazione provoca la generazione di epitopi specifici dell’ossidazione sulle particelle LDL che inducono la risposta immunitaria e l’infiammazione. Le LDL ossidate sono riconosciute da una serie di recettori, tra cui CD36 e TLR-4. La maggiore suscettibilità delle sdLDL all’ossidazione può essere spiegata dalla sua composizione lipidica. Inoltre, le particelle sdLDL contengono meno vitamine antiossidanti e sono quindi più suscettibili all’ossidazione rispetto alle forme più grandi di lipoproteine.
L’arricchimento della fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine (Lp-PLA2) nelle particelle LDL è noto per essere associato alle malattie cardiovascolari. Un alto contenuto di PLA2 è stato descritto nelle LDL elettronegative e anche nelle placche aterosclerotiche avanzate. All’interno della particella lipoproteica, questo enzima scinde i fosfolipidi ossidati, rilasciando prodotti proinfiammatori e aumentando ulteriormente la sua aterogenicità.
Un’altra modifica aterogenica delle LDL è la desialilazione, che viene eseguita nel plasma sanguigno dalla trans-sialidasi che svolge un ruolo importante nel metabolismo dei glicoconiugati. La trans-sialidasi trasferisce la frazione di acido sialico dalla particella LDL a vari accettori come proteine plasmatiche, sfingolipidi neutri o gangliosidi. È stato dimostrato che l’incubazione di LDL purificate con plasma sanguigno per diverse ore porta ad una graduale desialilazione delle particelle. sdLDL hanno un contenuto di acido sialico diminuito rispetto a lbLDL in soggetti con fenotipo modello B. Desialilazione aumenta apparentemente l’affinità delle particelle sdLDL ai proteoglicani nella parete arteriosa. Di conseguenza, sdLDL desialilato ha un tempo di residenza prolungato nello spazio subendoteliale dove può contribuire allo stoccaggio dei lipidi e allo sviluppo della placca aterosclerotica.
La lipoproteina ApoB ha dimostrato di essere preferenzialmente glicata nelle particelle sdLDL rispetto alle lbLDL sia in vitro che in vivo, e il livello di apoB glicata è inversamente correlato alla dimensione delle particelle misurata tramite NMR.
Le origini dei livelli elevati di LDL elettronegative (LDL(-)) nel plasma dei pazienti aterosclerotici non sono completamente comprese. Sono stati proposti diversi meccanismi, tra cui l’ossidazione, la modifica della componente proteica e il legame ai proteoglicani. Il rapporto tra LDL(-) e sdLDL è stato oggetto di diversi studi. È stato dimostrato che le LDL(-) dal plasma di individui sani erano predominanti nella sottofrazione densa, mentre la maggior parte delle LDL(-) da pazienti con ipercolesterolemia si trovava nelle frazioni leggere delle LDL. Le LDL (-) erano aumentate nel plasma dei pazienti ad alto rischio di malattia coronarica. Un altro studio ha descritto una distribuzione bimodale, con LDL(-) presente sia nelle frazioni LDL dense che in quelle leggere. È stato dimostrato, tuttavia, che l’aumento della produzione di LDL(-) era strettamente correlato all’aumento dei livelli di LDL ossidate e sdLDL.
Sono stati fatti sforzi per rilevare le forme di LDL modificate presenti naturalmente nel plasma umano. I livelli elevati di Lp(a) potrebbero essere rilevati selettivamente da saggi immunologici sviluppati e ottimizzati a tale scopo. Anche se le LDL ossidate non potrebbero essere isolate facilmente, altri tipi di LDL modificate sono state purificate, come le LDL desialilate e le LDL (-). Il primo potrebbe essere analizzato nel siero umano utilizzando un test lectina-sorbente e il secondo con metodi sensibili alla carica elettrica delle particelle, come la cromatografia a scambio ionico e isotoporesi capillare. Il contenuto di acido sialico delle particelle LDL isolate (-) era 1,7 volte e 3 volte inferiore nei soggetti sani e nei pazienti con aterosclerosi, rispettivamente, rispetto alle LDL native. D’altra parte, le LDL desialilate erano arricchite in LDL (-). Queste osservazioni suggeriscono che le sottofrazioni LDL desialilate ed elettronegative potrebbero essere simili o addirittura identiche (Tabella 2). Inoltre, sia le particelle desialilate che le LDL(-) sono suscettibili di ossidazione e contengono meno vitamine antiossidanti delle LDL native. È quindi plausibile che le LDL subiscano modifiche multiple nel flusso sanguigno, a partire dalla desialilazione e dall’acquisizione della carica negativa seguita dall’ossidazione e dalla formazione di complessi altamente aterogeni e proinfiammatori.
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| In confronto alle LDL native (non modificate). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5. sdLDL e rischio aterosclerotico CVD
La maggiore aterogenicità delle sdLDL è legata alle specifiche proprietà biochimiche e biofisiche di queste particelle. Le piccole dimensioni delle particelle favoriscono la loro penetrazione nella parete arteriosa dove servono come fonte di colesterolo e di deposito di lipidi. Un tempo di circolazione più lungo aumenta la probabilità di modificazioni aterogene delle sdLDL nel plasma sanguigno. Il ruolo specifico delle sdLDL, la patogenesi dell’aterosclerosi e di altre malattie è stato oggetto di numerosi studi.
È stato ben documentato che la predominanza di sdLDL (fenotipo B) e sdLDL-C elevato sono associati al rischio CVD. Uno studio recente ha dimostrato che le concentrazioni di sdLDL-C erano un marcatore migliore per la valutazione della malattia coronarica (CHD) rispetto al totale LDL-C. In un altro studio, elevate concentrazioni di sdLDL-C, ma non le concentrazioni totali di particelle sdLDL, sono risultate essere un marker significativo di rischio di CHD in individui non diabetici. In questo studio, la frazione di particelle sdLDL è stata misurata da NMR e sdLDL-C è stata analizzata utilizzando un test automatizzato in un gran numero di pazienti. Uno studio prospettico più piccolo condotto su pazienti diabetici e prediabetici di tipo 2 ha dimostrato che la proporzione di sdLDL (misurata da GGE) era predittiva dell’aumento dello spessore dell’intima media (IMT) e della resistenza all’insulina. L’aumento del livello di sdLDL insieme a CA-IMT sono associati ai tradizionali fattori di rischio per CVD. Shen et al. suggeriscono che SdLDL-C è una variabile lipidica migliore di altri parametri standard nella valutazione del rischio di CVD utilizzando CA-IMT, anche dopo l’aggiustamento per i tradizionali fattori di rischio CVD come l’età più elevata, il sesso maschile, il fumo e la storia familiare di CVD. Infine, l’associazione di sdLDL-C con CHD è stata chiaramente dimostrata in un ampio studio prospettico condotto su 11.419 individui utilizzando il test omogeneo per la valutazione sdLDL. sdLDL-C ha predetto il rischio CHD anche in pazienti considerati a basso rischio cardiovascolare sulla base dei loro valori LDL-C, fornendo quindi un valore aggiuntivo per la valutazione del rischio CVD.
L’associazione di sdLDL con malattia dell’arteria periferica è stata anche studiata recentemente. Elevato contenuto sdLDL sono stati registrati in pazienti con peggiore esito precoce (migliore distanza a piedi e senza restenosi) dopo angioplastica con palloncino.
Livelli elevati di sdLDL sono stati riportati in molte condizioni legate all’aterosclerosi, come dislipidemia, diabete e sindrome metabolica (MetS), così come in una serie di altri disturbi. Nella MetS, i livelli aumentati di sdLDL avevano un valore predittivo indipendente per i futuri eventi cardiovascolari. Degno di nota, il rapporto sdLDL-C/LDL-C correlava meglio con vari parametri associati alla MetS ed è stato suggerito per essere un indicatore clinico più utile dei livelli assoluti di sdLDL-C e LDL-C. È interessante notare che la frazione sdLDL era significativamente aumentata nella malattia renale cronica (CKD), e la sua misurazione potrebbe essere utilizzata per la valutazione del rischio CVD nei pazienti con CKD.
6. Effetti delle statine e altre terapie su sdLDL
Come l’evidenza accumulata indica il ruolo importante di sdLDL nello sviluppo di aterosclerosi e CVD, molti studi si concentrano sul miglioramento del profilo lipidico. La predominanza di sdLDL è associata ai livelli elevati di TG e diminuiti di HDL. Quindi, gli obiettivi della terapia correttiva includono la riduzione della proporzione di sdLDL-C e/o l’aumento del contenuto di HDL-C. Le statine sono ampiamente utilizzate nella pratica clinica come agenti di riduzione dei lipidi per il trattamento della dislipidemia nell’aterosclerosi e nei disturbi correlati. Nonostante la grande quantità di informazioni disponibili fino ad oggi, non è ancora chiaro se le statine siano efficaci per l’abbassamento specifico delle sdLDL-C. I risultati degli studi clinici sono talvolta contraddittori a questo proposito. In alcuni studi, le statine non sono riuscite a diminuire la proporzione di sdLDL perché sono diminuite anche le frazioni di LDL più grandi e il rapporto tra sdLDL-C e lbLDL-C è rimasto invariato. Pertanto, il risultato del trattamento con le statine dovrebbe essere valutato dai cambiamenti assoluti delle concentrazioni sdLDL e non dal loro contenuto relativo o dalle distribuzioni delle dimensioni. La mancanza di standardizzazione nei metodi di frazionamento delle LDL e le diverse caratteristiche cliniche ostacolano il confronto oggettivo dei risultati degli studi clinici. Sono necessari più studi di intervento per trarre la conclusione sull’effetto della terapia con statine sulla proporzione sdLDL-C e la sua relazione con la riduzione del rischio CVD.
Oltre alle statine, altri agenti ipolipemizzanti, come ezetimibe e fibrati, hanno avuto un effetto benefico sulle sottofrazioni LDL. L’ezetimibe ha diminuito le LDL grandi e medie e, in misura minore, le particelle sdLDL. I fibrati e la niacina hanno ridotto i livelli di sdLDL e hanno spostato la distribuzione delle dimensioni delle particelle LDL verso le lbLDL. Gemfibrozil abbassato frazione sdLDL soprattutto nei soggetti con il modello fenotipo B. Il fenofibrato ha migliorato i livelli di TG e HDL-C in modo più efficiente delle statine, e una terapia di combinazione di fenofibrato e statine ha migliorato il profilo lipidico in modo più potente di uno dei due farmaci in monoterapia. Anche se gli studi pilota su pazienti con diabete di tipo 2 non sono riusciti a dimostrare l’efficacia del fenofibrato per la riduzione del rischio di CHD, hanno dimostrato i suoi effetti benefici su una serie di esiti vascolari, come la retinopatia. Nei pazienti con obesità, i livelli di sdLDL possono essere corretti da farmaci antiobesità, come orlistat e la restrizione calorica e cambiamenti nello stile di vita.
7. Conclusione
I risultati di studi recenti dimostrano che le frazioni di LDL hanno diversa aterogenicità, con le sdLDL più aterogene delle sottofrazioni di LDL più grandi. Le sdLDL sono caratterizzate da una maggiore capacità di penetrare la parete arteriosa che le rende una potente fonte di colesterolo per lo sviluppo della placca aterosclerotica. È importante notare che i tempi di circolazione più lunghi delle sdLDL comportano molteplici modifiche aterogene delle particelle sdLDL nel plasma, aumentando ulteriormente la loro aterogenicità. Lo studio del ruolo delle sdLDL nello sviluppo dell’aterosclerosi e del CVD è ostacolato da variazioni significative nei risultati del frazionamento delle LDL ottenuti con metodi diversi. Lo sviluppo di un metodo economico, veloce e affidabile per l’analisi quantitativa dei sottoframmenti di LDL è molto necessario, e sono stati fatti progressi significativi in questa direzione dopo lo sviluppo di test omogenei. Le statine e altri farmaci per l’abbassamento dei lipidi sono stati segnalati per avere effetti benefici sulla correzione del profilo LDL, ma sono necessari più studi per tracciare chiare linee guida per l’abbassamento delle sdLDL nella prevenzione e nel trattamento di CVD. Anche se molte domande riguardanti l’efficacia della riduzione delle sdLDL nella gestione del rischio di CVD rimangono aperte, si stanno accumulando prove che la proporzione di sdLDL-C è un marcatore significativo per la previsione di CVD in molte condizioni associate alla dislipidemia.
Conflitti di interesse
Gli autori non dichiarano alcun conflitto di interesse.
Riconoscimenti
Questo lavoro è stato sostenuto dalla Fondazione russa per la ricerca di base (Grant # 15-04-09279).