IL RAPPORTO TRA LA SCIENZA DI BASE E LA PREVENZIONE E TRATTAMENTO DELLE MALATTIE
Lo sviluppo di terapie sintomatiche per la malattia di Parkinson (PD) è forse uno degli esempi più noti di come la ricerca di soluzioni a un problema clinico comune possa alimentare la scienza di base e come questa, a sua volta, possa informare la ricerca di soluzioni cliniche. È, a volte, una storia di dialogo intenzionale e, a volte, una storia di intersezione serendipitosa di scopi. La descrizione clinica del PD è stata raffinata e aumentata nel corso del 1800. Le descrizioni patologiche seguirono all’inizio del 1900. Ma non fino a quando le nozioni di base delle neuroscienze dei circuiti neurali e della connettività, anch’esse raffinate tra la fine del 1800 e l’inizio del 1900, sono state accostate a queste osservazioni clinicopatologiche, l’idea dell’interruzione del segnale neurale tra i luoghi del cervello si è fatta strada nelle spiegazioni delle condizioni cliniche. Anche così, le osservazioni che la belladonna e altri agenti anticolinergici calmavano il tremore e che una polvere di iosciamina anticolinergica ed ergot dopaminergica sopprimeva i sintomi dei pazienti con PD furono fatte empiricamente, e non è stato fino a molto più tardi che il concetto di mantenimento di un equilibrio tra circuiti colinergici e dopaminergici si è sviluppato.7
Questa nozione scientifica di base di forze neurotrasmettitoriali opposte che assicurano il controllo motorio omeostatico nel caso di una normale funzione del sistema nervoso centrale ha portato alla ricerca di ulteriori terapie dopaminergiche e anticolinergiche per la PD. Il riconoscimento che la dopamina era essa stessa un neurotrasmettitore e non solo un precursore della noradrenalina8 e la scoperta che i livelli di dopamina erano particolarmente alti nei gangli della base furono seguiti dall’identificazione del deficit di dopamina9 nella substantia nigra dei pazienti con PD. Successivamente, studi di laboratorio di base hanno definito il sistema di trasporto che porta la l-dopa, ma non la dopamina, nel SNC; l’enzima che converte la l-dopa in dopamina in periferia; gli effetti modulanti della trasmissione serotoninergica, adenosinergica, GABAergica e glutammatergica sul controllo motorio; e il riciclo sinaptico delle catecolamine nel SNC. Questi studi hanno migliorato la biodisponibilità e l’efficacia e diminuito gli effetti collaterali della terapia sintomatica per il PD. Gli attuali studi di laboratorio di base promettono di comprendere i fattori che contribuiscono, sia endogeni che ambientali, alla patogenesi del PD e allo sviluppo di strategie preventive per i soggetti a rischio.7,10,11
A volte la scienza di base si evolve prima che sia chiara la sua applicazione alla salute e alla malattia umana. In questo caso, la scoperta della scienza di base può guidare, piuttosto che crescere, la ricerca della comprensione e del trattamento della malattia umana. Un esempio recente è la scoperta che l’RNA serve molte funzioni oltre al suo ruolo tradizionale di intermediario per la conversione del materiale genomico in proteine cellulari. Alla fine degli anni ’70, è stato scoperto che gli RNA sono frequentemente e variamente giuntati e che tra i segmenti trascritti del genoma ci sono segmenti chiamati introni. La nozione di “un gene, un polipeptide” era chiaramente troppo semplicistica.12 Gli anni ’80 hanno portato alla nostra comprensione degli RNA come enzimi,13 e gli anni ’90 ci hanno dato i concetti di RNA come regolatori della trascrizione e della traduzione.14 Studi di base più recenti hanno identificato la citotossicità degli RNA aberranti o sovrabbondanti.15
In questo contesto, e armati della nuova conoscenza che alcune malattie del sistema nervoso sono associate a un tratto di DNA che contiene un gran numero di ripetizioni trinucleotidiche, si è cominciato a scoprire che disturbi precedentemente criptogenetici coinvolgono la tossicità o l’aberranza normativa dell’RNA. Gli RNA tossici contribuiscono alla distrofia miotonica di tipo 1 e all’atassia spinocerebellare di tipo 8. L’assenza di una proteina legante l’RNA necessaria per lo spostamento dell’RNA tra il nucleo e il citoplasma e per la regolazione della traduzione e della sintesi proteica sinaptica è ritenuta responsabile delle manifestazioni della sindrome da ritardo mentale X fragile.16 Al contrario, gli RNA a doppio filamento, che hanno dimostrato di interferire con la traduzione, sono stati proposti come agenti terapeutici per i disturbi che comportano la sovrapproduzione di una proteina normale o la produzione di una proteina tossica.17 I circa 90 anni trascorsi tra la descrizione clinica di questi disordini e la scoperta delle ripetizioni trinucleotidiche come meccanismo patogenetico sono stati paralleli a 3 o 4 decenni di scienza di base volta solo a scoprire meccanismi di funzione normale in organismi diversi come la farfalla Drosophila melanogaster, il verme Caenorhabditis elegans e il topo da laboratorio.18 Senza questa esplorazione scientifica di base, all’epoca apparentemente finalizzata alla sola conoscenza, nessuno avrebbe immaginato che l’RNA, piuttosto che la proteina, prodotta da un gene potesse essere responsabile della patologia clinica dell’aberranza genetica.
Infine, a volte la ricerca della comprensione di un disturbo porta alla scoperta scientifica di base che è di rilevanza inaspettata per un altro. I primi studi sul recettore delle neurotrofine p75 (p75NTR) hanno caratterizzato la sua attività di segnalazione indipendente come induzione della morte cellulare attraverso il processo di apoptosi.19 Nel cervello umano embrionale, p75NTR è espresso in modo ubiquitario. Con lo sviluppo del cervello, tuttavia, la sua espressione è sempre più limitata. Quando si verifica una lesione ipossico-ischemica nel cervello adulto, p75NTR viene nuovamente espressa.20 È stato ipotizzato che la morte cellulare che ne consegue dipenda da p75NTR, ed è stato dimostrato che la downregolazione di p75NTR contribuisce ad attenuare la morte neuronale legata alla lesione ipossico-ischemica.21
p75NTR è espresso anche nei neuroni periferici embrionali, e la sua espressione è stata notata nei tumori, come il neuroblastoma, che nascono da questi neuroni.22 È stato quindi proposto23,24 che i ligandi agonisti di p75NTR siano usati per indurre la morte delle cellule di neuroblastoma. Altri studi25,26 hanno dimostrato, tuttavia, che la segnalazione di p75NTR è variabilmente letale o protettiva per le cellule di neuroblastoma. La previsione della funzione di p75NTR in una data cellula e in un dato ambiente richiederebbe di sapere quale delle molte vie di segnalazione innescate da questo recettore sono rilevanti in quel caso. Inoltre, all’interno di un singolo tumore, l’espressione e la funzione di p75NTR probabilmente variano da cellula a cellula. Chiaramente, p75NTR non è il più trattabile dei bersagli terapeutici per il neuroblastoma. Ma nel corso di studi27,28 su cellule di neuroblastoma che esprimono o meno p75NTR, è stato notato che l’espressione di p75NTR è associata a concentrazioni alterate dello stesso insieme di proteine cellulari che mostrano concentrazioni alterate nel cervello di topi che esprimono la presenilina mutante dell’Alzheimer familiare.
Ecco una scoperta completamente inaspettata in una malattia apparentemente non correlata e in un sistema di modello animale. Potrebbe p75NTR essere rilevante sia per il neuroblastoma che per la malattia di Alzheimer? La risposta è arrivata con la realizzazione che l’attività decisionale di vita o di morte di p75NTR nelle cellule di neuroblastoma richiedeva la scissione della molecola p75NTR da uno qualsiasi degli enzimi della classe γ-secretasi. La presenilina è uno di questi enzimi. Cambiare l’attività della presenilina mutandola ha lo stesso effetto sull’espressione di molte proteine cellulari che cambiare l’espressione del suo substrato, p75NTR, perché la presenilina influenza la funzione cellulare, in parte, scindendo p75NTR. Presenilina e p75NTR sono componenti sequenziali della stessa via di segnalazione cellulare.27
Perché questo è importante? Sapere questo suggerisce che ci possono essere obiettivi terapeutici per entrambe le malattie in questa via di segnalazione. Per esempio, alterare l’espressione di p75NTR o mutare la presenilina cambia l’espressione di tutti i 5 principali enzimi coinvolti nella biosintesi del colesterolo. L’effetto delle statine sulla resistenza delle cellule di neuroblastoma alla chemioterapia e il ruolo delle statine nella terapia della malattia di Alzheimer sottolineano l’importanza di questa osservazione meccanicistica. Inoltre, gli studi di laboratorio di base chiariscono che p75NTR è tutt’altro che l’unico bersaglio della presenilina e che la presenilina è tutt’altro che l’unica γ-secretasi nel sistema nervoso.29,30 L’applicazione clinica dei risultati meccanicistici richiederà quindi probabilmente lo sviluppo di farmaci specifici che abbiano come bersaglio specifiche γ-secretasi o che colpiscano specifici punti di diramazione della via biosintetica del colesterolo.31
La via dal laboratorio alla clinica è raramente lineare o prevedibile. I progressi clinici sono stati fatti dallo scambio bidirezionale di informazioni e dalla cooptazione dei risultati degli studi di una malattia al servizio della terapia di un’altra.