Discussione
Tra i pazienti HIV-negativi con sifilide precoce che hanno dimostrato una risposta sierologica adeguata al trattamento nei sei mesi successivi alla terapia, il nostro studio dimostra che un declino di 4 volte nei titoli RPR può verificarsi già un mese dopo la terapia e un declino di 8 volte già 6 mesi dopo la terapia. Il tasso di declino sembra essere più ripido nei primi 3 mesi dopo il trattamento nella nostra popolazione di studio. Questo risultato supporta in generale le attuali linee guida di trattamento per quanto riguarda i punti temporali per il monitoraggio sierologico e il declino previsto dei titoli anticorpali nontreponemici dopo la terapia. Tuttavia, la completa sieroreversione si è verificata solo nel 17% dei pazienti con sifilide precoce entro 12 mesi dal trattamento. Il sesso maschile, lo stadio della sifilide primaria e i titoli RPR più bassi al basale erano associati a maggiori probabilità di sieroreversione.
I test nontreponemici misurano gli anticorpi IgM e IgG contro gli antigeni lipoidali, principalmente la cardiolipina, rilasciata dalle cellule danneggiate dell’ospite e dal T. pallidum, la cui composizione lipidica è composta per il 13% da cardiolipina.10-11 I titoli anticorpali nontreponemici tendono a correlarsi con l’attività della malattia e sono generalmente più alti durante le prime fasi della sifilide rispetto alle fasi successive dell’infezione.12 La sieroreversione, o la reversione dei test nontreponemici da risultati positivi a negativi, è stata prevalentemente utilizzata dai primi sifilologi come indicatore di un trattamento efficace.13 Brown et al. sono stati i primi a valutare il declino esponenziale dei titoli nontreponemici nel 1985 su 202 pazienti dopo il trattamento della sifilide precoce.2 Oltre a dimostrare un declino fino a 8 volte dei titoli VDRL a 6 mesi dalla terapia, hanno anche notato una relazione tra la durata della sifilide, i titoli non treponemici e la risposta sierologica, in cui la sieroreversione era più rapida quando c’era una durata più breve dell’infezione e un titolo VDRL iniziale più basso.2,5
Alcuni degli studi precedenti hanno suggerito che la sieroreversione si è verificata nella maggior parte dei pazienti entro 1-2 anni dopo il trattamento della sifilide primaria e secondaria.14-15 Tuttavia, i pazienti in questi studi sono stati trattati con 4,8 milioni di unità di PCN benzatina e sono stati monitorati sierologicamente con la VDRL, che può avere differenze nei titoli quantitativi rispetto alla RPR. Romanowski et al.5 hanno osservato tassi più bassi di sieroreversione completa simili ai nostri risultati, riportando che solo il 43,9% si è convertito alla sifilide primaria, il 21,6% alla sifilide secondaria e il 13,7% alla sifilide latente precoce a 12 mesi dal trattamento. Questi ricercatori hanno osservato percentuali più alte di sieroreversione a 36 mesi dopo la terapia per il 71,9%, 56,3% e 26,1% dei pazienti con sifilide primaria, secondaria e latente precoce, rispettivamente. Tuttavia, la proporzione di partecipanti con titoli RPR disponibili a ≥ 12 mesi dalla terapia era solo del 41% in questo studio retrospettivo.5 Avevamo dati su alcuni dei nostri pazienti fino a 24 mesi dopo la terapia; tuttavia, il numero con titoli RPR disponibili oltre i 12 mesi era relativamente piccolo, il che ha limitato la nostra capacità di valutare i tassi di sieroreversione su un periodo di tempo più lungo.
Abbiamo trovato maggiori probabilità di sieroreversione completa tra i pazienti con sifilide primaria rispetto alla sifilide secondaria o latente precoce nelle analisi bivariate, e tra i partecipanti con titoli RPR inferiori al basale rispetto ai titoli superiori sia nell’analisi bivariata che nel modello corretto. La relazione tra la sieroreversione e lo stadio della sifilide non è sorprendente poiché diversi studi hanno trovato un’associazione tra lo stadio più precoce della sifilide e la risposta al trattamento sierologico.16 Romanowski et al.5 hanno anche dimostrato che i tassi di sieroreversione dipendevano dallo stadio della sifilide e dai titoli RPR di base, in cui i pazienti con titoli iniziali più alti (>1:8) avevano meno probabilità di sieroreversione nella sifilide primaria e secondaria. Una successiva analisi dei loro dati ha ulteriormente dimostrato che la risposta sierologica individuale sembrava essere una funzione lineare del tempo (log), in cui la pendenza della linea di risposta nel primo anno dopo la terapia era un importante predittore di sieroreversione insieme al titolo pre-trattamento.17
Al contrario, altri studi hanno riportato che titoli iniziali più alti (es, ≥ 1:32) sono significativamente associati ad una maggiore probabilità di ottenere la guarigione sierologica sia tra i pazienti infetti da HIV che tra quelli non infetti da HIV.5, 8, 18-23 Pertanto, i nostri risultati di una relazione inversa, in cui i partecipanti con titoli RPR ≤ 1:32 avevano più di 10 volte più probabilità di sieroreversione dopo la terapia, complica ulteriormente le ipotesi riguardanti il significato dei titoli anticorpali nontreponemici durante l’infezione da sifilide attiva. I ricercatori hanno suggerito che i titoli anticorpali nontreponemici persistenti dopo la terapia possono essere dovuti a una risposta immunitaria benigna persistente piuttosto che a T. pallidum residuo nell’ospite.16 Sono quindi necessari studi traslazionali per indagare queste ipotesi e la correlazione dei titoli anticorpali nontreponemici quantitativi con la carica dell’organismo e la risposta immunitaria.16 Condurre questi studi sarebbe impegnativo ma cruciale per la nostra comprensione delle risposte anticorpali nei pazienti con infezione da sifilide prima e dopo il trattamento.
Abbiamo anche scoperto che i partecipanti di sesso maschile, che rappresentavano il 63,1% della nostra popolazione di studio, avevano una maggiore probabilità di sieroreversione rispetto alle pazienti di sesso femminile; tuttavia, non sono state notate associazioni tra la razza dei partecipanti, il braccio di trattamento e la probabilità di sieroreversione. Una revisione sistematica di altri studi che valutano i fattori che influenzano i risultati del trattamento sierologico ha riportato risultati contrastanti riguardo all’effetto dell’età o del sesso del paziente su questi risultati.16 Abbiamo trovato un basso tasso di sieroconversione tra i pazienti HIV-negativi con sifilide precoce arruolati dal nostro studio multicentrico, che potrebbe non essere generalizzabile alla popolazione infetta da sifilide negli Stati Uniti, composta principalmente da MSM di cui il 51,2% è infetto da HIV.24 Tuttavia, solo due dei nove studi che indagano l’effetto dell’infezione da HIV sui risultati del trattamento sierologico hanno riportato che l’infezione da HIV ha diminuito la probabilità e il tempo di guarigione sierologica.16,19,25 Sulla base di questi risultati, i pazienti con infezione da HIV con sifilide precoce possono sperimentare un declino simile nei titoli RPR o nel tasso di sieroreversione dopo il trattamento.
Le linee guida 2015 del CDC sul trattamento delle malattie sessualmente trasmissibili stabiliscono che la valutazione clinica e sierologica deve essere eseguita a 6 e 12 mesi dopo il trattamento della sifilide primaria e secondaria, e a 6, 12 e 24 mesi per la sifilide latente.1 Abbiamo usato un criterio più rigoroso di un declino ≥ 4 volte a 6 mesi a causa del disegno iniziale dello studio clinico.6 Pertanto, i nostri risultati rappresentano la risposta che sarebbe caratteristica dei pazienti con una risposta più rapida al trattamento, e non tutti i pazienti che possono successivamente mostrare un declino di 4 volte nei titoli anticorpali nontreponemici a ≥ 12 mesi dopo la terapia. Non abbiamo valutato il tasso di sieroreversione tra i pazienti con sifilide latente tardiva nel nostro studio, quindi ulteriori studi prospettici che coinvolgono popolazioni diverse con periodi di follow-up più lunghi sarebbero ideali per determinare gli esiti clinici tra le persone con titoli anticorpali nontreponemici persistenti dopo la terapia. Infine, i pazienti con una storia di precedente infezione da sifilide possono avere un diverso tasso di sieroreversione dopo il trattamento, ma solo 17 dei nostri partecipanti avevano una storia di sifilide che limita la nostra capacità di valutare questa variabile nelle nostre analisi.
In base ai nostri risultati, i medici dovrebbero essere consapevoli che la maggior parte dei pazienti che mostrano un declino ≥ 4 volte in titoli anticorpali nontreponemici nel primo anno dopo il trattamento per la sifilide precoce può continuare ad avere test sierologici reattivi nel tempo. Periodi più lunghi di monitoraggio sierologico sarebbero necessari se la completa sieroreversione dopo il trattamento della sifilide dovesse essere il risultato desiderato; tuttavia, i benefici di un tale approccio non sono dimostrati ed è improbabile che siano significativi quando una risposta appropriata al trattamento è già stata documentata. Dato che solo una piccola percentuale di pazienti ha una sieroreversione dopo un’appropriata risposta al trattamento sierologico, il monitoraggio sierologico di follow-up potrebbe non essere necessario per tutti i pazienti che già dimostrano un calo di 4 volte dei titoli. La necessità di periodi di follow-up più lunghi di un anno dovrebbe essere determinata caso per caso a seconda delle risorse, della compliance del paziente e del rischio di successive reinfezioni.