In questo numero della rivista, Marschall e colleghi1 rivalutano il ruolo della dissezione linfonodale ascellare (ALND) nella gestione del cancro al seno allo stadio iniziale. Anche se menzionano le molteplici sfaccettature di questo problema nella loro introduzione e nelle sezioni di discussione, la loro revisione affronta in realtà solo 1 aspetto del ruolo potenziale della dissezione ascellare: se l’ALND è necessaria per identificare i pazienti che sono ad alto rischio di recidiva e quindi meritano la chemioterapia adiuvante. Essi suggeriscono che altri criteri indicativi di alto rischio possono essere raccolti dall’analisi del solo tumore, criteri come il grado nucleare, lo stato del recettore estrogenico, l’invasione linfovascolare e le dimensioni del tumore. Usano 2 diverse linee guida di pratica clinica per stratificare i pazienti per il rischio di recidiva, indipendentemente dallo stato linfonodale. Entrambe (una dal Canada, l’altra dal National Institutes of Health degli Stati Uniti) sono solo linee guida di consenso e differiscono notevolmente nei loro criteri di gestione: Il 15% in più di pazienti viene assegnato alla chemioterapia utilizzando i criteri NIH; tra le pazienti di 70 anni o più, la percentuale di donne che richiedono l’ALND per guidare la gestione era del 57,8 utilizzando i criteri canadesi e del 30,2 utilizzando i criteri NIH. Esistono altre linee guida di questo tipo,2 che differiscono anche nella classificazione e nella gestione raccomandata. Nessuna è mai stata sottoposta a convalida scientifica. Sorgono anche questioni relative alle diverse definizioni di positività ER e di grado nucleare scarso (includere o escludere il grado II).
Il sito iniziale più comune di diffusione del tumore nel cancro al seno è quello dei linfonodi ascellari. L’incidenza del coinvolgimento ascellare al momento della diagnosi è correlata a molte caratteristiche del tumore primario, comprese le dimensioni del tumore e lo stadio clinico. Sebbene l’incidenza sia direttamente correlata alle dimensioni del tumore primario, anche tra i tumori occulti di 1 cm o più piccoli, fino al 20% sarà associato a metastasi linfonodali ascellari. Anche lo stadio clinico è un indicatore della probabilità di metastasi ascellari, ma anche nello stadio clinico I (linfonodi ascellari clinicamente non coinvolti), il tasso di metastasi ascellari varia dal 20% al 40%, con un tasso medio di falsi negativi (clinicamente negativi ma patologicamente positivi) del 30%. Nei pazienti con tumori in stadio clinico II, fino al 40% (media 35%) avranno linfonodi non coinvolti.3,4 Quindi, in circa un terzo dei casi, la valutazione clinica dello stato dei linfonodi ascellari, e quindi dello stadio clinico, non è corretta. Come ha sottolineato Danforth3 , una delle ragioni per eseguire l’ALND è quella di stadiare accuratamente il tumore. Tali informazioni sono essenziali per determinare l’eleggibilità dei pazienti agli studi clinici randomizzati prospettici. La maggior parte delle linee guida di pratica clinica sono applicate a pazienti in cui è noto il vero stato dei linfonodi ascellari. In nessun punto del loro studio Marschall e colleghi menzionano lo stadio clinico dei loro pazienti. Tutti i pazienti erano allo stadio patologico I o II.
Tra i pazienti con coinvolgimento dei linfonodi, il 20%-30% avrà malattia metastatica al livello II o III (raramente), spesso con i linfonodi di livello I negativi. Con l’aumentare del numero di linfonodi coinvolti, la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattia a 5 e 10 anni peggiorano progressivamente. Fisher e soci5 hanno dimostrato che quando vengono rimossi ed esaminati 10 o meno linfonodi, l’11% avrà 4 o più linfonodi coinvolti; quando vengono esaminati 25 o più linfonodi, il 24% avrà 4 o più linfonodi coinvolti. I sottogruppi sono tipicamente analizzati in base a 0, 1-3, 4-9 e 10 o più linfonodi coinvolti; i pazienti dell’ultimo gruppo sono spesso scelti per interventi adiuvanti più radicali come il trapianto di midollo osseo a causa della prognosi infausta. Il numero di linfonodi metastatici ascellari è anche correlato alla recidiva regionale locale dopo la chirurgia radicale. In assenza di linfonodi positivi, il tasso di recidiva nel campo operatorio varia dallo 0% all’11%. Il tasso di recidiva locale aumenta al 40%-50% tra i pazienti con 4 o più linfonodi coinvolti. Queste recidive locali regionali sono principalmente nelle regioni toraciche, parasternali o sovraclaveari.3 Queste informazioni sono utili per selezionare l’uso della radioterapia postoperatoria e i suoi campi di applicazione. Tutti questi dati supportano la raccomandazione per la dissezione di un minimo di livelli I e II dell’ascella.
Il tasso di recidiva nell’ascella è determinato dalla presenza o assenza di nodi positivi, dallo stadio del cancro e dall’estensione della dissezione ascellare. Con una dissezione ascellare completa, il tasso di recidiva è inferiore al 5%. La recidiva ascellare tra le pazienti con linfonodi clinicamente negativi che non si sottopongono a dissezione ascellare (solo mastectomia totale) è in media del 20%-25%.3,4 Questo è considerevole anche se tutti questi tumori sono resecabili al momento della diagnosi clinica, e la sopravvivenza delle pazienti non ne risente.6 Nella presente serie, quasi il 40% delle donne di età inferiore ai 70 anni non avrebbe ricevuto l’ALND ma aveva linfonodi positivi, un altro motivo importante per eseguire l’ALND in pazienti con tumori in stadio clinico I, oltre ad ottenere informazioni prognostiche (cioè, per ottenere il controllo locale).
Le pazienti con linfonodi ascellari clinicamente positivi (stadio clinico II) dovrebbero avere un’ALND completa, compresi tutti e 3 i livelli ascellari per i seguenti motivi, come citato da Danforth3 nella sua revisione completa. Ciò controlla efficacemente la malattia locale e di solito elimina la necessità di trattare l’ascella parzialmente sezionata con la radioterapia postoperatoria, che può aumentare la morbilità successiva, soprattutto l’edema del seno e del braccio. La sola mastectomia semplice nello stadio clinico II, lasciando intatta l’ascella, comporta un tasso di malattia ascellare progressiva del 50%, che può portare ad una situazione in cui la malattia è inoperabile. Mentre la maggior parte delle pazienti ora riceve una chemioterapia adiuvante o un’ormonoterapia, o entrambe, sulla base di criteri diversi dai linfonodi clinicamente positivi, come hanno dimostrato Marschall e colleghi, la dissezione ascellare dovrebbe ancora essere considerata una terapia standard. Non abbiamo prove che la sola terapia sistemica sia efficace per questi scopi. Nello studio National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B067 il tasso di recidiva mammaria nelle pazienti con linfonodi positivi con mastectomia parziale e sola chemioterapia sistemica è stato del 44,2%. Pertanto, probabilmente non ci si dovrebbe affidare al solo trattamento sistemico per controllare la malattia ascellare, nonostante la crescente efficacia e potenza della chemioterapia attuale. In secondo luogo, la presenza e il numero di linfonodi positivi possono influenzare la decisione tra l’ormonoterapia o la chemioterapia, o entrambe, e la scelta dei farmaci.
Le complicazioni postoperatorie dell’ALND includono il sieroma, l’infezione della ferita, la diminuzione della mobilità della spalla, le lesioni nervose, l’edema del seno (con conservazione del seno) e l’edema del braccio. Molte delle nostre informazioni sull’incidenza delle complicazioni provengono da studi che includevano la mastectomia radicale o radicale modificata. È degno di nota il fatto che nella presente serie, nonostante il movimento mondiale verso la chirurgia conservativa del seno e gli autori che sostengono l’abbandono della dissezione ascellare, la mastectomia radicale modificata è stata fatta nel 50% delle pazienti! Il sieroma, la complicazione più comune, è auto-limitata e di solito si risolve in 2 settimane. Le lesioni nervose sono estremamente rare nelle mani di chirurghi del seno esperti. La conservazione del nervo intercostobrachiale, se non coinvolto dal tumore, ridurrà le disestesie post-operatorie del braccio. Un programma di mobilizzazione graduale ma immediata della spalla dopo l’intervento permette un eccellente ritorno della funzione. L’edema del seno è più spesso legato alla radioterapia locale, ma è aggravato dall’ALND.
L’aumento dell’attenzione data alla dissezione ascellare deriva in parte dalla mancanza di un trattamento efficace per il linfedema cronico. Il rischio di edema precoce del braccio è correlato all’estensione dell’intervento chirurgico, variando dal 35% al 40% per la dissezione completa e dal 5% al 10% per la dissezione inferiore. La radiazione è il fattore più importante che, se combinato con la dissezione ascellare, provoca un significativo edema del braccio. Per questo motivo, dobbiamo fare ogni sforzo per garantire che l’ascella non sia inclusa nel campo di radiazione dopo una dissezione ascellare completa. La dissezione completa e le radiazioni sono associate a un rischio inaccettabilmente alto. Con la limitazione della dissezione ascellare ai livelli I e II, il tasso di comparsa del linfedema cronico è sceso al 5%. L’ALND è ben tollerata e può essere eseguita con una bassa incidenza di complicazioni.3
La mappatura linfatica e la biopsia del linfonodo sentinella (SLN), inizialmente sviluppate da Morton e colleghi8 al John Wayne Cancer Institute di Santa Monica, California, per il trattamento del melanoma maligno, sono state recentemente applicate alla valutazione dei linfonodi del cancro al seno. Queste nuove tecniche forniscono accuratamente informazioni cruciali per la stadiazione, pur infliggendo molta meno morbilità della dissezione ascellare completa. La ricerca ha suggerito che i linfonodi sentinella (il primo linfonodo che riceve il flusso linfatico efferente da un tumore) possono essere identificati da una sonda rivelatrice gamma intraoperatoria9 utilizzando colloide di zolfo marcato con tecnezio-99m iniettato intorno alla sede del tumore 1-2 ore prima dell’intervento, e mediante colorazione con Lymphazurin Blue Dye (United States Surgical) iniettato intraoperatoriamente.10 L’ipotesi del SLN è che le cellule maligne rilasciate dal tumore percorreranno lo stesso percorso, quindi il SLN sarà la sede più probabile della malattia linfonodale metastatica, se esiste.
Bass e soci11 sono riusciti a identificare un SLN nel 95% di 700 pazienti; il 26% aveva un SLN positivo. Su 186 pazienti sottoposti a dissezione ascellare completa dopo la biopsia SLN, il tasso di falsi negativi era dello 0,83%. Risultati eccellenti simili sono stati riportati, tra gli altri, da Guiliano e soci12 . L’esperienza iniziale con la mappatura linfatica ha dimostrato che questa tecnica non solo riduce la morbilità chirurgica ed è più efficace in termini di costi, ma può effettivamente essere uno strumento superiore nella stadiazione dell’ascella, consentendo un esame più mirato e intensivo dei pochi linfonodi che più probabilmente ospitano metastasi. Fornendo solo 1 o 2 SLN, il patologo può dedicare più tempo e risorse all’esame dettagliato con il sezionamento seriale, la colorazione immunoistochimica (IHC) della citocheratina e la reazione a catena della polimerasi con trascrizione inversa (RT-PCR) rispetto alla tradizionale colorazione in sezione singola con ematossilina-eosina per ciascuno dei molti linfonodi.13 Ciò consente di rilevare micrometastasi in più del 10% dei pazienti rispetto a quando tutti i linfonodi vengono rimossi. Il Ludwig Breast Cancer Study Group14 ha dimostrato una minore sopravvivenza nelle pazienti con micrometastasi, ma i risultati sono ancora preliminari e inconcludenti per quanto riguarda il significato delle micrometastasi con citocheratina IHC.13
Sono in corso diversi studi prospettici randomizzati che potrebbero cambiare il paradigma.15 Il NSABP B32, uno studio clinico di fase 3, confronta la dissezione SLN con la dissezione ascellare convenzionale in donne con cancro al seno che sono clinicamente negative ai linfonodi (Fig. 1). In questo studio, i chirurghi localizzeranno e rimuoveranno solo 1 (o pochi) SLN con una semplice biopsia per determinare se il linfonodo è patologicamente positivo o negativo per il cancro. Quale sarà l’impatto della rimozione dei soli SLN sul controllo del cancro e sulla sopravvivenza è del tutto sconosciuto. Il NSABP B32 è stato progettato per determinare se la sola resezione SLN in pazienti con cancro al seno che sono clinicamente nodali e patologicamente SLN negativi fornirà le stesse informazioni prognostiche, il controllo regionale e la sopravvivenza libera da malattia e complessiva della dissezione ascellare convenzionale, riducendo significativamente la morbilità. Un obiettivo secondario include la determinazione se l’indagine patologica più dettagliata del linfonodo sentinella identificherà un gruppo di pazienti con un rischio potenzialmente aumentato di recidiva sistemica.
FIG. 1. Algoritmo per la gestione delle donne con cancro al seno e linfonodi ascellari clinicamente negativi nello studio B32 del National Surgical Adjuvant Breast Project.
L’American College of Surgeons Oncology Group ha 2 studi in corso. Lo studio Z0010 sta studiando la prevalenza e il significato prognostico delle micrometastasi SLN e midollari in donne con cancro al seno clinico T1 o T2 N0M0 (5300 pazienti, studio ora chiuso). I pazienti con SLN ematossilina-eosina-negativi ma immunoreattivi saranno osservati per determinare il significato prognostico. Z0011 è uno studio randomizzato di ALND in pazienti di stadio clinico simile che hanno un SLN positivo (con colorazione ematossilina-eosina). Metà sarà sottoposta a una dissezione ascellare completa e metà avrà solo l’osservazione.
L’attuale standard di cura per la gestione del cancro al seno invasivo rimane la rimozione completa del tumore tramite mastectomia o lumpectomia e la documentazione dei margini non coinvolti seguita da ALND completa di livello I-II. Trascurare questa stadiazione chirurgica (il più importante fattore prognostico convalidato), combinato con l’uso della chemioterapia adiuvante in tutte o quasi tutte le pazienti sulla base di linee guida di pratica clinica non convalidate e diverse, può comportare una maggiore morbilità a lungo termine (ad esempio, leucemia, insufficienza cardiaca) per l’intera popolazione di pazienti.11 Secondo le linee guida NIH, tutte le pazienti con tumori superiori a 1 cm sono considerate ad alto rischio. Questo era l’82,5% dei pazienti di 70 anni o più giovani nella serie di Marschall e colleghi. La mappatura linfatica e la valutazione SLN stanno chiaramente sfidando questo trattamento standard e fornendo strumenti efficaci per definire in modo più efficiente sottogruppi di pazienti, in particolare quelli con possibile malattia micrometastatica, e potrebbero ridefinire il ruolo della terapia adiuvante. Lo stato dei bacini linfonodali regionali rimane ancora la singola variabile più importante che predice la prognosi. L’ALND offre il vantaggio del controllo regionale della malattia ascellare e può migliorare la sopravvivenza globale.16 La rimozione chirurgica delle metastasi linfonodali microscopiche può essere curativa in alcune popolazioni. È possibile che ad alcuni pazienti venga risparmiato l’uso della chemioterapia adiuvante o che venga loro offerto, a seconda che le micrometastasi possano essere trovate con le tecniche altamente sensibili descritte.
Oltre ai parametri clinicopatologici come lo stato dei recettori degli estrogeni e del progesterone, le dimensioni del tumore, la ploità del DNA, il grado di attività angiogenica, che gli autori e altri hanno studiato in dettaglio, i marcatori molecolari come quelli che delineano l’espressione dei geni regolatori dell’apoptosi come P53 e BCL-2 o i tumori HER2-overexpressing possono permettere di prevedere la prognosi e la chemioresponsività.17 La tecnologia degli array di espressione genica può identificare i profili individuali che possono predire la prognosi o la risposta al trattamento e, se convalidato, questo approccio può consentire la selezione dei pazienti che potrebbero beneficiare e la chemioterapia che ottimizzerà il trattamento, minimizzerà la tossicità e selezionerà il paziente giusto per il trattamento più efficace.