Programma di sorveglianza per la diagnosi di HCC nella cirrosi epatica: Role of Ultrasound Echo Patterns

Figura 2

Noduli ipoecogeni < di 5 mm di diametro sullo sfondo del modello eco grossolano.

Figura 3

Noduli ipoecogeni > di 5 mm di diametro sullo sfondo del modello di eco grezzo.

Il rapporto piastrine/milza è stato calcolato come descritto precedentemente da Giannini e colleghi come il rapporto tra il numero di piastrine/mm3 e il diametro bipolare della milza in millimetri (cut-off 909) .

US è stato eseguito da due operatori (MS, AT) con capacità comparabili; avevano lo stesso background professionale, essendo stato addestrato in questo campo specifico, ed entrambi avevano più di un decennio di esperienza.

Per ridurre la variabilità interosservatore di entrambi gli operatori, un set di immagini standard con H, BL, C, e CSNP è stato utilizzato per valutare i modelli di eco come nel lavoro di Caturelli e Kitamura figure lavoro per il CLNP .

Prima dello studio, gli operatori ecografici hanno concordato i ruoli generali da seguire nella procedura di esame, e hanno partecipato ad un breve programma di formazione in base a precedenti studi ecografici eseguiti in altre formazioni.

Dopo la formazione, gli operatori esperti hanno identificato le possibili fonti di variabilità interosservatore e rilasciato un protocollo rigoroso.

Il pattern eco era noto agli operatori durante ogni esame US di serie.

2.3. Diagnosi e follow-up

Il CL è stato diagnosticato tramite istologia nel 20% dei casi; nei restanti casi la diagnosi è stata fatta sulla base di parametri clinici (presenza di spider nevi, eritema palmare e ascite), endoscopici (varici esofagee o gastropatia congestizia), ecografici (superficie epatica irregolare, ipertrofia dei segmenti sinistri, ascite e segni di ipertensione portale) e anomalie di laboratorio (allungamento INR, ipoalbuminemia, aumento della gamma globulina e trombocitopenia). I pazienti con LC sono stati classificati secondo la classificazione clinica di Child-Pugh.

HCC è stato diagnosticato secondo le linee guida AASLD e classificato secondo la stadiazione del Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC).

I pazienti sono stati sottoposti a un esame medico, test di funzionalità epatica e dosaggio AFP, nonché a ecografia ogni sei mesi, con una variabilità di ±1 mese nel 20% degli esami totali.

I noduli che mostravano una crescita nel tempo o la comparsa di nuove lesioni >1 cm, secondo le linee guida, sono stati considerati come potenziale HCC e sono stati eseguiti esami radiologici o biopsia, come stabilito nelle linee guida specifiche.

Diagnosi di ipertensione portale. I pazienti sono stati considerati affetti da ipertensione portale se avevano(1)segni endoscopici di ipertensione portale, cioè presenza di varici esofagee, gastrite ipertensiva portale delle varici gastriche ed ectasia vascolare antrale gastrica,(2)ascite e/o circolazione collaterale,(3)almeno 2 di questi segni: diametro portale > 1.2 cm, variazioni respiratorie < 40%, e rapporto tra piastrine e milza < 909.Secondo l’assenza/presenza di ipertensione portale, i pazienti sono stati etichettati come 0/1, rispettivamente.

2.4. Analisi statistica

I dati sono stati espressi come media ± SD se la distribuzione era normale, altrimenti come mediana e range (min-max). Le differenze tra le medie dei vari gruppi sono state calcolate mediante ANOVA. Il test esatto di Fisher, , e Mantel Haenszel , sono stati utilizzati quando appropriato. Le statistiche kappa ponderate sono state utilizzate per valutare l’accordo interosservatore per la definizione del modello di eco (punteggio 0/1). Il valore kappa è stato valutato secondo Landis e Koch. La forza della concordanza è stata classificata come segue: , nessuno; , lieve; = 0.21-0.4, discreto; = 0.41-0.60, moderato; = 0.61-0.8, sostanziale; 0.81, perfetto . Per valutare quali variabili misurate al basale erano predittive di degenerazione in HCC, il modello univariato di Cox proporzionale hazards (Hr) è stato montato su ogni variabile. Tutte le variabili con un sono state sottoposte ad analisi multivariata per valutare il loro valore come predittori indipendenti.

Il metodo Kaplan-Meier è stato utilizzato per stimare i rischi di degenerazione HCC associati al modello di eco del fegato all’arruolamento. Il test log-rank è stato utilizzato per stimare la probabilità di rischio cumulativo di HCC associato al modello di eco del fegato.

Il tempo di osservazione utilizzato nel calcolo del rischio di HCC è iniziato all’arruolamento ed è terminato quando il cancro al fegato è stato diagnosticato, o quando il paziente è morto o all’ultimo controllo, a seconda di quello che è venuto prima. Il software statistico SPSS versione 22.0 è stato utilizzato per l’analisi statistica. è stato considerato significativo.

3. Risultati

3.1. Panoramica della coorte

I dati demografici, clinici e lo stadio della malattia epatica sono riportati nella tabella 1. Circa un terzo dei pazienti aveva il diabete mellito. 316/359 (88%) pazienti erano in classe A di Child-Pugh e 197 (55%) avevano segni endoscopici di ipertensione portale.

L’infezione da HCV era l’eziologia più frequente, essendo presente in 260 pazienti (72,3%), seguita da HBV in 24 casi (6,7%, di cui 1,1% con anti HDV). 35 casi erano di eziologia criptogenetica (9,7%), tra cui 7 pazienti con una storia di sindrome metabolica, 17 casi (4,7%) appartenevano al gruppo dell’alcol e 15 casi (4,1%) avevano malattie epatiche autoimmuni (tra cui 2 pazienti con epatite autoimmune, 2 con colangite sclerosante primaria e 11 con cirrosi biliare primaria). Le forme miste/altre erano 9 (2,5%, inclusi 2 con emocromatosi).

In totale, 90 pazienti (25%) con LC associata a HCV avevano completato almeno un ciclo di trattamento antivirale (Peginterferone da solo o Peginterferone più ribavirina), mentre tutti i pazienti con LC associata a HBV erano in trattamento con analoghi nucleosidici/nucleotidici.

3.2. Distribuzione degli schemi ecografici

In totale, per i vari schemi ecografici, era 0,85 (95% CI 0,75-0,9), cioè una perfetta concordanza secondo il punteggio di Landis. La tabella 2 mostra la concordanza per ogni singolo modello di eco, che oscillava tra un accordo sostanziale e uno perfetto. Nessuna discordanza è stata osservata per il modello H.

La tabella 3 mostra i pattern eco all’arruolamento e il periodo di follow-up di ogni pattern. Non c’erano differenze statistiche significative tra loro (; = ns).

In 90 soggetti (25%) la struttura dell’eco è cambiata durante il periodo di follow-up. La figura 4 mostra questi cambiamenti e la loro distribuzione al basale e alla fine del periodo di follow-up. Alla fine del follow-up i modelli di eco nodulare (sia CSNP che CLNP) erano aumentati in modo statisticamente significativo. In cinquanta pazienti (13,9%; CI 95% 10,5-17,9) LC è evoluto in HCC durante il follow-up.

Figura 4

Cambiamenti nel modello eco all’arruolamento e alla fine del follow-up (H, omogeneo; BL, fegato luminoso; C, modello grossolano; CSNP, modello grossolano piccolo nodulare; CLNP, modello grossolano grande nodulare) = 114,7; ).

3.3. Indicatori prognostici dell’evoluzione dell’HCC secondo i diversi modelli di eco e PH

Utilizzando il modello di Cox (Tabella 4), all’analisi univariata molti fattori erano associati al basale con l’evoluzione dell’HCC, mentre all’analisi multivariata solo AFP: Hr = 1.1 (CI 95%: 1.05-1.2) (), CLNP: Hr = 3.4 (CI 95% = 1.6-6.6) (), età: Hr = 1.05 (CI 95% 1.02-1.1) (), e PH: Hr 2.1 (CI 95%: 1.1-4.1) sono risultati essere predittori indipendenti di HCC. Anche quando abbiamo eliminato AFP dal modello multivariato, CLNP, età e PH erano ancora fattori associati di degenerazione HCC (dati non mostrati).

Il tempo mediano di follow-up dei pazienti con PH era 49 (12-90) mesi; in quelli senza PH era 48 (12-90) mesi ( = ns).

La figura 5 mostra le curve di rischio cumulativo per lo sviluppo di HCC in relazione al modello eco basale. Utilizzando il metodo Kaplan-Meier, il modello US alla fine del follow-up ha mostrato un rischio cumulativo % (±SE) per HCC del 75% (±10%) per i pazienti con CLNP, 23% (±10%) con CSNP, 21% (±3%) con modello C, e 0% con i modelli H e BL. Il test log-rank delle cinque curve ha mostrato una differenza statisticamente significativa (test log-rank = 23,6, ).

Figura 5

Rischio cumulativo per modelli eco: H/BL (fegato omogeneo/luminoso), C (grossolano), CSNP (pattern nodulare piccolo grossolano), e CLNP (pattern nodulare grande grossolano). Un test log-rank ha mostrato differenze significative (test log-rank = 23,6, ).

La tabella 5 mostra la distribuzione del modello di eco all’arruolamento in relazione allo stadio BCLC. Non c’era un’associazione statisticamente significativa tra lo stadio BCLC e i modelli di eco all’arruolamento.

Durante il follow-up, i pazienti che hanno sviluppato più frequentemente HCC erano quelli con modello CLNP all’arruolamento 11/27 (40%; IC 95% 24.4-59.4), in modo statisticamente diverso rispetto a C 35/248 (14%; CI 95% 10.3-14.1) () e rispetto a CSNP 4/32 (12.5%; CI 95% 5.1-28.2) ().

3.4. Affidabilità dell’ecografia

L’ecografia ha mancato 12 noduli, rilevati da CT o MR, 8/11 erano più piccoli di 2 cm, e 3 erano <3 cm. In 1 caso il nodulo non è stato rilevato dagli ultrasuoni ed è stato sospettato perché c’è stato un brusco aumento di AFP da 30 a 210 ng/mL senza aumento dei livelli sierici di AST/ALT; la CT ha confermato la presenza di HCC di 2,3 cm. Il valore predittivo positivo dell’ecografia era del 79% (IC 95%; 67-88); il valore predittivo negativo era del 96% (IC 95% 93-98%).

4. Discussione

Il carcinoma epatocellulare è uno dei tumori più frequenti nel mondo, con un alto tasso di mortalità. Poiché il principale fattore di rischio associato è il LC, i pazienti cirrotici sono sottoposti a programmi semestrali di sorveglianza con ultrasuoni, volti a stabilire una diagnosi precoce, che è associata ad una maggiore efficacia del trattamento.

Purtroppo, i tumori > 2 cm sono spesso trovati, anche nei pazienti sotto sorveglianza. La diagnosi precoce non è facile, a causa della sensibilità limitata degli US, che non supera il 60% nel HCC molto precoce, e del modello di diffusione del tumore, che a volte può essere multinodulare o infiltrante. I valori predittivi positivi e negativi sono coerenti con i dati riportati in letteratura quando, come nel nostro studio, il gold standard è costituito da indagini radiologiche come TC e RM. L’affidabilità degli ultrasuoni è inferiore quando il gold standard è lo studio istologico dei fegati espiantati. Inoltre, non tutti i pazienti con cirrosi epatica hanno un uguale rischio di sviluppare l’HCC; pertanto un numero crescente di studi è mirato a selezionare sottopopolazioni “a rischio” per meglio focalizzare i programmi di sorveglianza e ridurre i costi. Ridurre l’intervallo di follow-up a tre mesi non è stato molto utile perché questo ha aumentato il numero di falsi positivi (noduli rigenerativi) e aumentato i costi, senza migliorare i tassi di diagnosi di HCC molto precoce. In letteratura, il pattern nodulare grossolano è stato proposto come un fattore di rischio indipendente per l’insorgenza del carcinoma epatocellulare. Tuttavia, tutti gli studi condotti finora hanno il limite di essere retrospettivi ed eseguiti con apparecchiature ecografiche di vecchia generazione.79 e 1, il che suggerisce che l’ecografia ha un buon grado di riproducibilità nel definire i diversi modelli di eco della cirrosi epatica, quando viene eseguita da operatori esperti con formazione specifica utilizzando attrezzature aggiornate come già dimostrato in precedenti studi statunitensi e secondo quanto raccomandato dalle linee guida attuali.

Abbiamo condotto uno studio prospettico longitudinale, il primo a nostra conoscenza, in cui abbiamo seguito una coorte di 359 pazienti con LC per un periodo medio di follow-up di 54 mesi (12-90 mesi). In cinquanta di questi soggetti fino ad oggi il LC si è evoluto in carcinoma epatocellulare. Questa percentuale (13,9%) è in accordo con i risultati della letteratura attuale. Il modello ecografico più frequentemente associato all’evoluzione neoplastica è stato il CLNP 11/27 (40%). Utilizzando il modello di regressione di Cox all’analisi multivariata le variabili considerate come fattori di rischio per l’insorgenza di HCC erano AFP, il CLNP, e l’età. I nostri dati, quindi, anche se limitati dal piccolo numero di pazienti CLNP confermano che questo modello ha un rischio aumentato per la degenerazione neoplastica. Inoltre, gli studi istologici hanno riscontrato in questi soggetti un aumento dell’indice di proliferazione epatocellulare, valutato con la bromouridina, con tecniche di immunoreattività per la DNA polimerasi e con le regioni organizzatrici nucleolari.

È noto che l’epatocarcinogenesi nella cirrosi segue un modello a “passi multipli”, con il passaggio da un nodulo rigenerativo, poi un nodulo displastico, e infine l’HCC. Un fegato macronodulare è probabilmente più a rischio perché questo meccanismo è attivato e può potenzialmente essere raggiunto in un certo numero di aree diverse. Inoltre, il fegato cirrotico tende a diventare nodulare nel tempo, come confermato nel nostro studio dall’aumento di tendenza statisticamente significativo (Tabella 2) del pattern nodulare durante il periodo di sorveglianza, e il pattern che aumenta maggiormente è quello macronodulare. Abbiamo usato le curve di Kaplan-Meier per stimare il rischio cumulativo di sviluppare HCC. Come mostrato nella Figura 2, il modello nodulare grosso grossolano sembra essere significativamente più a rischio degli altri modelli eco. In dettaglio, alla fine del follow-up, il rischio di sviluppare un carcinoma epatocellulare era del 75% per il CLNP, del 23% per il CSNP, e del 21% per il C.

L’ipertensione portale è stata riportata come associata a un rischio più elevato di HCC in pazienti con cirrosi compensata. È noto, tuttavia, che i segni endoscopici sono specifici ma poco sensibili per identificare quali pazienti hanno già un’ipertensione portale. Dati recenti suggeriscono che i parametri non invasivi possono indicare in modo affidabile la presenza o l’assenza di ipertensione portale clinicamente significativa nei pazienti con cirrosi compensata. Nel nostro studio abbiamo utilizzato altri parametri non invasivi dell’ipertensione portale inclusi nelle linee guida, come il diametro della vena porta e i cambiamenti respiratori, e quelli già noti in letteratura, come il rapporto milza/piastrine. Con questi abbiamo trovato che PH era un fattore di rischio indipendente di degenerazione neoplastica. Siamo consapevoli che questi dati devono essere confermati, poiché una delle principali limitazioni del nostro studio è la mancanza di misurazioni HVPG. Tuttavia, i nostri risultati sono supportati dallo studio di Ripoll, che ha trovato che i valori di HVPG > 10 mm Hg, insieme a bassi livelli di albumina ed eziologia virale, sono indicativi di degenerazione neoplastica in pazienti con LC. Anche se è difficile spiegare le ragioni di tale associazione, alcune vie metaboliche del paziente cirrotico possono forse stimolare l’ipertensione portale e l’epatocarcinogenesi, come suggerito dalla recente scoperta dell’aumento della proteina heat shock nell’ipertensione portale.

In questo studio l’AFP è stato anche confermato come un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo del carcinoma epatocellulare. Tuttavia, la meta-analisi di Singal et al. ha chiarito il suo vero ruolo. Questo marcatore è un fattore di rischio per l’HCC, ma la sua valutazione non è molto utile perché aumenta solo leggermente la sensibilità degli USA nella diagnosi precoce del cancro dal 64% al 70%, mentre aumenta il costo .

Quando abbiamo confrontato la relazione tra i modelli di eco all’arruolamento e la stadiazione BCLC dell’HCC, non abbiamo trovato alcuna associazione statistica. Questo risultato è importante perché fornisce due suggerimenti: il primo è che sebbene il pattern macronodulare indichi un rischio di trasformazione neoplastica, il follow-up semestrale proposto dalle linee guida permette una diagnosi tempestiva della malattia; il secondo è che l’aggressività biologica del tumore non ha probabilmente alcuna relazione con il pattern US e la presenza di noduli multipli, come nel CLNP o CSNP, non è quindi predittiva di un’evoluzione multifocale.

Infine, analogamente allo studio di Caturelli et al. nessuno dei casi di HCC si è sviluppato su BL.

5. Conclusioni

In sintesi, in questo studio abbiamo trovato che il CLNP e PH età e AFP sono i fattori di rischio più significativi per la degenerazione maligna. Anche se il gruppo CLNP comprende un piccolo numero di pazienti, l’assenza di una relazione tra i risultati degli USA all’arruolamento e la prognosi tumorale valutata dalla classificazione BCLC suggerisce che per ottenere una diagnosi precoce di HCC in presenza di un CLNP non è necessario accorciare l’intervallo di follow-up di sei mesi. Infatti il livello di rischio determina se fornire o meno la sorveglianza, mentre l’intervallo di sorveglianza dipende dal tasso di crescita del tumore e dalla dimensione minima del tumore alla diagnosi coerente con un alto tasso di guarigione. Non ci sono prove, finora, dati che suggeriscono che un rischio più elevato equivale a una crescita più rapida. Questo è importante perché questi pazienti, a causa della mancanza di omogeneità epatica osservata all’ecografia, suscitano spesso un allarme che richiede frequenti e ripetuti esami di imaging, aumentando così il costo dei programmi di sorveglianza. Tuttavia, la sua associazione con il PH apre le porte a nuove prospettive, e sono necessari ulteriori studi con analisi istologiche o di marcatori molecolari per consentire la selezione delle categorie a più alto rischio. In questo caso ci si potrebbe chiedere se sia opportuno cambiare i tempi di follow-up in una determinata sottopopolazione di pazienti.

Infine, siamo consapevoli che il numero limitato di pazienti inclusi nel nostro studio non ha il potere di modificare l’attuale timing di US nei pazienti con LC; tuttavia, puntano ad implementare altri studi con un numero maggiore di pazienti per valutare l’opportunità di modificare l’attuale timing di US e, allo stesso tempo, ridurre i costi.

Conflitti di interesse

Gli autori non dichiarano conflitti di interesse.