Qual è l’uso appropriato degli antibiotici nelle esacerbazioni acute della BPCO?

Caso

Un fumatore maschio di 58 anni con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) moderata (FEV1 56% predetto) è ammesso con una esacerbazione acuta di BPCO per la seconda volta quest’anno. Si è presentato all’ED con tosse produttiva aumentata e mancanza di respiro, simile alle esacerbazioni precedenti. Nega febbre, mialgie o sintomi respiratori superiori. L’esame fisico è degno di nota per l’affanno bilaterale inspiratorio ed espiratorio. Il suo espettorato è purulento. Gli viene somministrata una terapia continua con nebulizzatore e una dose di prednisone orale, ma la dispnea e l’affanno persistono. La radiografia del torace non rivela un infiltrato.

Questo paziente deve essere trattato con antibiotici e, in caso affermativo, qual è il regime più appropriato?

Panoramica

Le esacerbazioni acute della BPCO (AECOPD) rappresentano un importante onere sanitario, rappresentando più del 2,4% di tutti i ricoveri ospedalieri e causando morbilità, mortalità e costi significativi.1 Durante il 2006 e il 2007, la mortalità per BPCO negli Stati Uniti ha superato i 39 decessi per 100.000 persone e, più recentemente, i costi ospedalieri relativi alla BPCO hanno superato i 13 miliardi di dollari all’anno.2 I pazienti con AECOPD sperimentano anche una ridotta qualità della vita e un più rapido declino della funzione polmonare, evidenziando ulteriormente la necessità di un trattamento tempestivo e appropriato.1

Diverse linee guida hanno proposto strategie di trattamento ora considerate standard di cura nella gestione dell’AECOPD.3,4,5,6 Queste includono l’uso di corticosteroidi, agenti broncodilatatori e, in casi selezionati, antibiotici. Mentre ci sono prove consolidate per l’uso di steroidi e broncodilatatori nell’AECOPD, il dibattito continua sull’uso appropriato degli antibiotici nel trattamento delle esacerbazioni acute. Ci sono molteplici fattori potenziali che portano all’AECOPD, tra cui virus, batteri e inquinanti comuni; come tale, il trattamento antibiotico può non essere indicato per tutti i pazienti che presentano esacerbazioni. Inoltre, i rischi del trattamento antibiotico – compresi gli eventi avversi ai farmaci, la selezione di batteri resistenti ai farmaci e i costi associati – non sono insignificanti.

Tuttavia, le infezioni batteriche svolgono un ruolo in circa il 50% dei pazienti con AECOPD e, per questa popolazione, l’uso di antibiotici può conferire importanti benefici.7

È interessante notare che uno studio retrospettivo di coorte su 84.621 pazienti ricoverati per AECOPD ha dimostrato che l’85% dei pazienti ha ricevuto antibiotici ad un certo punto durante il ricovero.8

Sostegno agli antibiotici

Diversi studi randomizzati hanno confrontato gli esiti clinici nei pazienti con AECOPD che hanno ricevuto antibiotici rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo. La maggior parte di questi aveva piccole dimensioni del campione e ha studiato solo gli antibiotici ββ-lattamici e tetracicline in un ambiente ambulatoriale; ci sono dati limitati che coinvolgono pazienti ricoverati e farmaci più recenti. Tuttavia, il trattamento antibiotico è stato associato a un rischio ridotto di esiti avversi nell’AECOPD.

Una meta-analisi ha dimostrato che gli antibiotici hanno ridotto i fallimenti del trattamento del 66% e la mortalità in ospedale del 78% nel sottoinsieme di studi che hanno coinvolto pazienti ospedalizzati.8 Analogamente, l’analisi di un’ampia coorte retrospettiva di pazienti ospedalizzati per AECOPD ha rilevato un rischio significativamente inferiore di fallimento del trattamento nei pazienti trattati con antibiotici rispetto ai non trattati.9 In particolare, i pazienti trattati avevano tassi più bassi di mortalità in ospedale e di riammissione per AECOPD e una minore probabilità di richiedere una successiva ventilazione meccanica durante l’ospedalizzazione indice.

I dati suggeriscono anche che il trattamento antibiotico durante le esacerbazioni potrebbe avere un impatto favorevole sulle esacerbazioni successive.10 Uno studio retrospettivo di 18.928 pazienti olandesi con AECOPD ha confrontato gli esiti tra i pazienti che avevano ricevuto antibiotici (più frequentemente doxiciclina o una penicillina) come parte della loro terapia con quelli che non l’avevano fatto. Gli autori hanno dimostrato che il tempo mediano alla successiva esacerbazione era significativamente più lungo nei pazienti che avevano ricevuto gli antibiotici.10 Inoltre, sia la mortalità che il rischio complessivo di sviluppare una successiva esacerbazione erano significativamente diminuiti nel gruppo degli antibiotici, con un follow-up mediano di circa due anni.

Indicazioni degli antibiotici

Sintomi clinici. Uno studio di riferimento di Anthonisen e colleghi ha stabilito tre criteri clinici che hanno costituito la base per il trattamento dell’AECOPD con antibiotici in studi successivi e nella pratica clinica.11 Spesso indicati come “sintomi cardinali” dell’AECOPD, questi includono aumento della dispnea, volume dell’espettorato e purulenza dell’espettorato. In questo studio, 173 pazienti ambulatoriali con BPCO sono stati randomizzati a un ciclo di 10 giorni di antibiotici o placebo all’inizio di un’esacerbazione e seguiti clinicamente. Gli autori hanno scoperto che i pazienti trattati con antibiotici avevano significativamente più probabilità del gruppo placebo di raggiungere il successo del trattamento, definito come risoluzione di tutti i sintomi esacerbati entro 21 giorni (68,1% vs. 55,0%, P<0,01).

Importante, i pazienti trattati avevano anche una probabilità significativamente minore di sperimentare un deterioramento clinico dopo 72 ore (9,9% vs. 18,9%, P<0,05). I pazienti con esacerbazioni di tipo I, caratterizzati da tutti e tre i sintomi cardinali, avevano maggiori probabilità di beneficiare della terapia antibiotica, seguiti dai pazienti con esacerbazioni di tipo II, in cui erano presenti solo due dei sintomi. Studi successivi hanno suggerito che la purulenza dell’espettorato si correla bene con la presenza di un’infezione batterica acuta e quindi può essere un indicatore clinico affidabile dei pazienti che possono beneficiare della terapia antibiotica.12

Dati di laboratorio. Mentre la purulenza dell’espettorato è associata all’infezione batterica, la coltura dell’espettorato è meno affidabile, poiché i batteri patogeni sono comunemente isolati da pazienti sia con AECOPD che con BPCO stabile. Infatti, la prevalenza di colonizzazione batterica nella BPCO da moderata a grave potrebbe arrivare al 50%.13 Pertanto, una coltura batterica dell’espettorato positiva, in assenza di purulenza o altri segni di infezione, non è raccomandata come unica base per la prescrizione di antibiotici.

I biomarcatori del siero, in particolare la proteina C-reattiva (CRP) e la procalcitonina, sono stati studiati come un nuovo approccio per identificare i pazienti che potrebbero beneficiare della terapia antibiotica per l’AECOPD. Gli studi hanno dimostrato un aumento dei livelli di CRP durante l’AECOPD, in particolare nei pazienti con espettorato purulento e colture batteriche positive dell’espettorato.12 La procalcitonina è preferibilmente elevata nelle infezioni batteriche.

Uno studio randomizzato e controllato con placebo in pazienti ospedalizzati con AECOPD ha dimostrato una riduzione significativa dell’uso di antibiotici sulla base di bassi livelli di procalcitonina, senza un impatto negativo sul tasso di successo clinico, sulla mortalità ospedaliera, sui successivi bisogni di antibiotici o sul tempo fino alla prossima esacerbazione.14 Tuttavia, a causa di prove incoerenti, l’uso di questi marcatori per guidare la somministrazione di antibiotici nell’AECOPD non è ancora stato definitivamente stabilito.14,15 Inoltre, questi risultati di laboratorio spesso non sono disponibili al punto di cura, limitando potenzialmente la loro utilità nella decisione di iniziare gli antibiotici.

Scelta antibiotica in AECOPD

Stratificazione del rischio. Nei pazienti che possono beneficiare della terapia antibiotica, la comprensione della relazione tra la gravità della BPCO, i fattori di rischio dell’ospite per gli esiti negativi e la microbiologia è fondamentale per guidare il processo decisionale clinico. Storicamente, batteri come Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Moraxella catarrhalis sono stati implicati nella patogenesi dell’AECOPD.3,7 Nei pazienti con esacerbazioni semplici, dovrebbero essere usati antibiotici che mirano a questi patogeni (vedi Tabella 2).

Tuttavia, i pazienti con un’ostruzione delle vie aeree più grave (cioè FEV1<50%) e fattori di rischio per risultati scadenti, in particolare l’ospedalizzazione recente (≥2 giorni nei 90 giorni precedenti), antibiotici frequenti (>3 cicli nell’anno precedente) e gravi esacerbazioni hanno maggiori probabilità di essere infettati da ceppi resistenti o organismi gram-negativi.3,7 Pseudomonas aeruginosa, in particolare, è di crescente preoccupazione in questa popolazione. Nei pazienti con esacerbazioni complicate, dovrebbero essere iniziati antibiotici empirici a copertura più ampia (vedi Tabella 2).

In considerazione di ciò, i pazienti che soddisfano i criteri per il trattamento devono essere stratificati in base alla gravità della BPCO e ai fattori di rischio per gli esiti negativi prima che venga presa una decisione in merito a un antibiotico specifico. La Figura 1 delinea un approccio raccomandato per la somministrazione di antibiotici nell’AECOPD. La scelta ottimale degli antibiotici deve considerare il rapporto costo-efficacia, i modelli locali di resistenza agli antibiotici, la penetrazione dei tessuti, l’aderenza del paziente e il rischio di eventi avversi ai farmaci come la diarrea.

Efficacia comparativa. Le attuali linee guida di trattamento non favoriscono l’uso di un particolare antibiotico nell’AECOPD semplice.3,4,5,6 Tuttavia, poiché la pressione selettiva ha portato alla resistenza in vitro agli antibiotici tradizionalmente considerati di prima linea (ad esempio doxiciclina, trimetoprim/sulfametossazolo, amoxicillina), l’uso di antibiotici di seconda linea (ad esempio fluorochinoloni, macrolidi, cefalosporine, inibitori delle β-lattamasi) è aumentato. Di conseguenza, diversi studi hanno confrontato l’efficacia di diversi regimi antimicrobici.

Una meta-analisi ha trovato che gli antibiotici di seconda linea, se confrontati con gli agenti di prima linea, hanno fornito un maggiore miglioramento clinico ai pazienti con AECOPD, senza differenze significative nella mortalità, nell’eradicazione microbiologica o nell’incidenza di eventi avversi ai farmaci.20 Tra il sottogruppo di studi che arruolano pazienti ospedalizzati, l’efficacia clinica degli agenti di seconda linea è rimasta significativamente maggiore di quella degli agenti di prima linea.

Un’altra meta-analisi ha confrontato gli studi che hanno studiato solo macrolidi, chinoloni e amoxicillina-clavulanato e non ha trovato differenze in termini di efficacia clinica a breve termine; tuttavia, c’erano deboli prove che suggerivano che i chinoloni erano associati a un migliore successo microbiologico e a meno recidive di AECOPD.21 I fluorochinoloni sono preferiti nei casi complicati di AECOPD in cui c’è un rischio maggiore per le enterobatteriacee e le specie Pseudomonas.3,7

Durata dell’antibiotico

La durata della terapia antibiotica nell’AECOPD è stata ampiamente studiata, con studi randomizzati controllati che non dimostrano costantemente alcun beneficio aggiuntivo per corsi che si estendono oltre cinque giorni. Una meta-analisi di 21 studi ha trovato simili tassi di guarigione clinica e microbiologica tra i pazienti randomizzati al trattamento antibiotico per ≤5 giorni rispetto a >5 giorni.22 Un’analisi di sottogruppo degli studi che valutano diverse durate dello stesso antibiotico non ha dimostrato alcuna differenza nell’efficacia clinica, e questo risultato è stato confermato in una meta-analisi separata.22,23

I vantaggi di cicli antibiotici più brevi includono una migliore compliance e una diminuzione dei tassi di resistenza. La durata abituale della terapia antibiotica va da tre a sette giorni, a seconda della risposta alla terapia.3

Torna al caso

Poiché il paziente non ha comorbidità o fattori di rischio significativi e soddisfa i criteri per una semplice esacerbazione di tipo I di Anthonisen (aumento della dispnea, dell’espettorato e della purulenza dell’espettorato), la terapia antibiotica con trimetoprim/sulfametossazolo viene iniziata all’ammissione, oltre ai trattamenti con steroidi e broncodilatatori precedentemente iniziati. Lo stato clinico del paziente migliora, e viene dimesso il giorno 3 dell’ospedale con una prescrizione per completare un ciclo di cinque giorni di antibiotici.

Bottom Line

La terapia antibiotica è efficace in pazienti AECOPD selezionati, con benefici massimi ottenuti quando la decisione di trattare si basa su un’attenta considerazione dei sintomi clinici caratteristici e della gravità della malattia. La scelta e la durata degli antibiotici dovrebbero seguire le probabili cause batteriche e le linee guida attuali.

Il dottor Cunningham è assistente professore di medicina interna e hospitalista accademico nella sezione di medicina ospedaliera alla Vanderbilt University School of Medicine di Nashville, Tenn. Il dottor LaBrin è professore assistente di medicina interna e pediatria e hospitalista accademico alla Vanderbilt. Dr. Markley è un istruttore clinico e hospitalist accademico a Vanderbilt.

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