Il metabolismo, la distribuzione e l’eliminazione dei farmaci possono avvenire attraverso una serie di percorsi che possono coinvolgere il sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) (metabolismo di fase I), enzimi coniugativi come la solfatazione e l’UDP-glucuronosiltransferasi (UGT; metabolismo di fase II), e trasportatori di membrana cellulare di afflusso/deflusso.(1-3) Inoltre, è ormai noto che molti farmaci possono essere influenzati da una combinazione di queste vie, influenzando così i loro profili di sicurezza ed efficacia, nonché i profili farmacocinetici di altri farmaci. Per complicare ulteriormente le cose, tutte queste vie sono note per essere soggette a polimorfismi genetici, che possono contribuire alle differenze nelle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di un farmaco particolare. È importante che il clinico riconosca e apprezzi il contributo di queste vie per una corretta implementazione della farmacoterapia nella pratica clinica.
Come si riferisce al metabolismo di un farmaco, il sistema enzimatico CYP450 contribuisce maggiormente, con CYP3A4 che è l’enzima più comune utilizzato nel metabolismo di molti farmaci.(1-3) Il secondo maggiore contributo al metabolismo dei farmaci avviene attraverso gli enzimi UGT.(3) Ci sono attualmente elevati enzimi UGT che sono noti per contribuire alla fase II del metabolismo di molti dei farmaci più prescritti utilizzati nella pratica clinica. Fortunatamente, il numero e il grado di importanza delle interazioni farmaco-farmaco associate attraverso gli enzimi UGT non sono così problematici rispetto a quelli che si basano sul sistema enzimatico CYP450.3 Degli undici enzimi UGT, UGT2B7 sembra contribuire al metabolismo del maggior numero di farmaci. La presenza di UGT2B7 è simile alle posizioni per altri enzimi del metabolismo dei farmaci e comprende l’intestino, il fegato e il rene. Dopo UGT2B7 nei farmaci di numero che sono substrati, sono UGT1A1, UGT1A9 e UGT1A4. UGT2B7 è utilizzato da fino al 35% dei farmaci sul mercato, seguito da UGT1A4 che è stato utilizzato dal 20% e UGT1A1 dal 15%.(3)
Quindi, indipendentemente dalla prospettiva della valutazione del metabolismo di droga ondrug del sistema enzimatico UGT, UGT2B7 rimane per essere uno dei più grandi contributori di drugmetabolism per farmaci che i medici probabilmente prescrivere, dispenseand / o amministrare ai loro pazienti. Infatti, è l’inibizione dell’UGT2B7 da parte dell’acido valproico che contribuisce alle eruzioni cutanee pericolose per la vita quando viene co-somministrato con l’anticonvulsivo lamotrigina (Lamictal).4 Poiché la lamotrigina non ha molte altre vie metaboliche da percorrere, questa interazione farmaco-farmaco con l’acido valproico può compromettere significativamente la sicurezza del paziente. Un altro esempio di interazione farmacologica clinicamente rilevante è noto per verificarsi con UGT1A1, dove gli inibitori noti di UGT1A1 (come atazanavir, gemfibrozil e indinavir) potrebbero mettere il paziente che prendeirinotecan a rischio significativo per la soppressione del midollo osseo poiché irinotecan è ampiamente dipendente da UGT1A1 per il suo metabolismo.(5-7)
Sincemany farmaci hanno diversi altri enzimi UGT per il loro metabolismo, come wellthe uso di enzimi CYP450 e/o trasportatori, l’inibizione di un enzima UGT da solo generalmente non risulta in interazioni di droga clinicamente rilevanti per alcuni farmaci.(3) Questo non significa che le interazioni di droga o eventi avversi di droga non sono associati con enzimi UGT. Gli esempi di cui sopra mostrano chiaramente che la loro influenza può essere clinicamente significativa.