- Abstract
- 1. Introduzione
- 2. Metodi
- 2.1. Database e strategie di ricerca
- 2.2. Criteri di inclusione
- 2.2.1. Tipi di partecipanti
- 2.2.2. Tipi di interventi
- 2.3. Tipi di misure di risultato
- 2.4. Criteri di esclusione
- 2.5. Estrazione dei dati e valutazione della qualità
- 2.6. Sintesi dei dati
- 3. Risultati
- 3.1. Descrizione degli studi e qualità metodologica (Figura 1 e Tabella 2)
- 3.3. Confronti dell’intervento (Tabelle 3 e 4)
- 3.4. Effetti degli interventi
- 3.4.1. Incidenza di CIPN di tutti i gradi (Figura 2)
- 3.4.2. Incidenza di CIPN di alto grado (Figura 3)
- 3.4.3. Effetto curativo delle prescrizioni a base di RA (Figura 4)
- 3.4.4. SNCV e MNCV (Figure 5 e 6)
- 3.4.5. Sicurezza, qualità della vita e bias di pubblicazione
- 4. Discussione
- 5. Conclusioni
- Interessi concorrenti
- Riconoscimenti
Abstract
Background. Il trattamento della neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia (CIPN) rimane una grande sfida per gli oncologi. Lo scopo di questo studio è di valutare gli effetti della medicina erboristica cinese a base di Radix Astragali (RA) nella prevenzione e nel trattamento della neuropatia periferica indotta da oxaliplatino, compresa l’incidenza e la classificazione della neurotossicità, la percentuale efficace e la velocità di conduzione nervosa. Metodi. Tutti gli studi randomizzati controllati (RCT) sono stati trovati utilizzando PubMed, Cochrane, Springer, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), e Wanfang Database of China Science Periodical Database (CSPD) tramite ricerca per parole chiave. La meta-analisi è stata condotta utilizzando RevMan 5.0. Risultati. Un totale di 1552 partecipanti sono stati inclusi in 24 studi. La meta-analisi ha mostrato che l’incidenza della neurotossicità di tutti i gradi era significativamente inferiore nei gruppi sperimentali e la neurotossicità di alto grado era anche significativamente inferiore. La percentuale effettiva era significativamente più alta e la velocità di conduzione nervosa sensoriale era migliorata significativamente, ma i cambiamenti nella velocità di conduzione nervosa motoria non erano statisticamente significativi. Non sono stati riportati eventi avversi associati all’intervento basato su RA. Conclusioni. L’intervento a base di RA può essere benefico nell’alleviare la neuropatia periferica indotta dall’oxaliplatino. Tuttavia, sono necessari altri RCT in doppio cieco, multicentrici e su larga scala per sostenere questa teoria. Registrazione dello studio. PROSPERO International prospective register of systematic reviews ha il numero di registrazione CRD42015019903.
1. Introduzione
La neuropatia periferica indotta da chemioterapia (CIPN) deriva dagli effetti tossici dei farmaci chemioterapici che colpiscono prevalentemente il sistema nervoso periferico. Il dolore associato alla CIPN può essere estremamente invalidante, con un marcato impatto sulla qualità della vita (Qol), sulle funzioni della vita quotidiana, e aumenta i rischi di non conformità al trattamento del cancro. L’oxaliplatino (OXAL), un composto a base di platino di terza generazione, è diventato fondamentale per la terapia del cancro colorettale metastatico e di altri tumori maligni tra cui il polmone, il seno e il cancro ovarico. Tuttavia, la neurotossicità cronica indotta da OXAL si verifica nel 63,6% o più dei pazienti, che ha limitato il dosaggio di OXAL.
Radix Astragali (la radice di Astragalus mongholicus Bge. o Astragalus membranaceus Bge.) è stata usata come una delle principali erbe toniche nella medicina tradizionale cinese e giapponese Kampo. Recentemente, la Radix Astragali (Huangqi, in cinese) viene ampiamente utilizzata, per via orale o topica, e da sola o in combinazione con la medicina convenzionale occidentale per alleviare la CIPN. Molteplici studi clinici randomizzati hanno suggerito che l’intervento basato sulla Radix Astragali (RA) può ridurre i sintomi, migliorare il Qol e la funzione immunologica, aumentare i livelli plasmatici del fattore di crescita nervoso (NGF) e ritardare la progressione della CIPN. In vivo la prescrizione a base di RA (Huangqi Guizhi Wuwu Decoction) può efficacemente alleviare il dolore e migliorare la velocità di conduzione del nervo sciatico e la funzione nei ratti con CIPN. Il suo meccanismo può essere legato alla downregolazione dell’espressione NR2B nei segmenti spinali lombari L4-6 e all’upregolazione dei livelli di proteina pNF-H nei gangli della radice dorsale. Tuttavia, nessuna revisione sistematica fino ad oggi ha riportato gli effetti dell’intervento basato su RA sulla neuropatia periferica indotta da OXAL. In questa meta-analisi, l’efficacia e la sicurezza dell’intervento basato su RA per prevenire e trattare la neuropatia periferica indotta da OXAL sono valutate per la prima volta.
2. Metodi
I dati etici per questo studio sono stati acquisiti attraverso un lavoro precedentemente pubblicato; nessun paziente o dati ospedalieri sono stati accessibili. Pertanto, il consenso scritto e la revisione etica istituzionale non sono stati richiesti per questa ricerca.
2.1. Database e strategie di ricerca
I database elettronici di MEDLINE (1982-2015), Cochrane Controlled Trials (2015, Issue 12), Springer (1997-2015), China National Knowledge Infrastructure (CNKI) database (1997-2015), e Wanfang Database of China Science Periodical Database (CSPD) (1998-2015) sono stati cercati utilizzando le parole chiave di “Neurotoxicity”, “Oxaliplatin” “Astragali”, o “Huangqi”, senza limitazione di lingua. Gli elenchi di riferimento degli studi selezionati dalla ricerca elettronica sono stati cercati a mano. Tutte queste ricerche sono terminate prima del gennaio 2016.
2.2. Criteri di inclusione
Tutti gli studi randomizzati controllati (RCT) che indagano gli effetti della medicina cinese a base di erbe basata su RA per prevenire e trattare la neuropatia periferica indotta da OXAL saranno ammissibili per l’inclusione.
2.2.1. Tipi di partecipanti
Tutti i pazienti adulti (18 anni e più, nessun limite di età superiore) con un trattamento di OXAL saranno considerati per questa revisione. I partecipanti dovevano essere conformi ai seguenti criteri diagnostici.(1)Il paziente è stato chiaramente diagnosticato maligno per patologia o citologia.(2)Il paziente è stato trattato con OXAL, FOLFOX (OXAL + 5-fluorouracile + calcio folinato), o XELOX (OXAL + capecitabina).(3)Età, sesso, stadi e tipi patologici tra i gruppi erano equilibrati e comparabili.
2.2.2. Tipi di interventi
Gli interventi basati su RA includevano un’erba singola (compresi gli estratti di RA) e un composto di più erbe, indipendentemente dalla forma di dosaggio (ad esempio, decotto orale o lozione). La modalità di somministrazione (ad esempio, orale, somministrazione topica o endovenosa) non era limitata. L’alta dose relativa di RA (farmaco monarca) doveva essere inclusa nella prescrizione e il regime di erbe non era limitato.
Gli interventi di controllo erano placebo, nessun intervento, o trattamento convenzionale come mecobalamina, infusioni di Ca/Mg, o glutatione ridotto. Abbiamo anche incluso prove di prescrizione a base di RA più medicina convenzionale contro la stessa medicina convenzionale da sola.
2.3. Tipi di misure di risultato
Valutazione della CIPN. L’esito primario era la classificazione della CIPN in almeno 1 ciclo di chemioterapia, ma preferibilmente in 4 cicli di chemioterapia. Abbiamo considerato il grado di Levi, il grado dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) o i criteri terminologici comuni del National Cancer Institute per gli eventi avversi (NCI-CTCAE) per la classificazione clinica della CIPN (tabella 1).
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Efficacia clinica. L’efficacia clinica è stata valutata secondo quanto precedentemente descritto.
Rimissione completa (CR). I pazienti si sentivano completamente liberi da tutti i sintomi, con la classificazione della CIPN ridotta al grado 0.
Rimissione parziale (PR). I sintomi sono diminuiti ovviamente, e la classificazione della CIPN si è ridotta di ≥1 grado.
Nonpercepibile (NP). Rispetto a prima del trattamento i sintomi non sono diminuiti, e il grado di CIPN non si è ridotto.
Velocità di conduzione nervosa. I cambiamenti nei valori della velocità di conduzione nervosa sensoriale (SNCV) o la velocità di conduzione nervosa sensoriale motoria (MNCV) sono stati misurati con metodi validati dopo 1 settimana di trattamento RA o più.
Qualità della vita (Qol) ed eventi avversi. Abbiamo estratto la Qol, misurata come scala Karnofsky (KPS) o scala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Anche gli eventi avversi sono stati estratti.
2.4. Criteri di esclusione
Abbiamo escluso gli studi con criteri diagnostici poco chiari e senza l’uso di RA. Le combinazioni di erbe e altre forme di trattamento (per esempio, agopuntura o moxibustione) sono state escluse.
2.5. Estrazione dei dati e valutazione della qualità
I dati sono stati inseriti in un database elettronico da due autori (Bo Deng e Liqun Jia) indipendentemente. Laddove esistevano differenze di opinione, queste sono state risolte da una terza parte. La scala Jadad migliorata è stata usata per valutare la qualità degli RCT, tra cui la randomizzazione, la cecità dei partecipanti, del personale e dei valutatori dei risultati, i dati incompleti dei risultati e altre minacce alla validità. L’alta qualità è 4-7 punti. Qualità bassa è 1-3 punti.
2.6. Sintesi dei dati
Il software Review Manager (RevMan) 5.0, fornito dalla Cochrane Collaboration (UK), è stato utilizzato per analizzare i risultati degli studi. I dati dicotomici sono stati espressi come odds ratio (OR). I dati continui sono stati espressi come differenza media (MD). L’eterogeneità tra i risultati dei diversi studi è stata testata, e l’eterogeneità è stata presentata come significativa quando è superiore al 50% o . Il modello ad effetto casuale è stato usato per la meta-analisi se c’era un’eterogeneità significativa e il modello ad effetto fisso è stato usato quando l’eterogeneità non era significativa. Il bias di pubblicazione è stato esplorato attraverso un’analisi del funnel plot.
3. Risultati
3.1. Descrizione degli studi e qualità metodologica (Figura 1 e Tabella 2)
Le nostre ricerche primarie hanno identificato 841 riferimenti dai database di cui sopra. Dopo che sono stati rimossi i duplicati, gli studi sugli animali, i rapporti sui casi, le recensioni e l’ineleggibilità evidente, abbiamo recuperato un totale di 110 riferimenti per un’ulteriore valutazione. Dopo la revisione del testo completo, sono stati inclusi 24 studi. Gli studi inclusi sono stati pubblicati dal 2009 al 2015, con gli anni dal 2011 al 2015 con un maggior numero di studi (20 studi, 85,70% pazienti) rispetto agli altri anni. Tutti gli studi sono stati condotti nella Cina continentale. Poiché tutti gli studi inclusi sono stati valutati di alta qualità (punteggio Jadad migliorato di 4 o 5 punti), il rischio di bias in questa revisione sistematica era basso. Tutti i 24 studi hanno utilizzato software per computer o tabelle di numeri casuali per la randomizzazione. Nove studi hanno usato la medicina convenzionale come controllo, e solo uno studio ha eseguito il doppio cieco.
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| FOLFOX: oxaliplatino + 5-fluorouracile + calcio folinato. 5-Fu: 5-fluorouracile. GSH: glutatione. OXAL: oxaliplatino. TAX: taxolo. VCR: vincristina. XELOX: oxaliplatino + capecitabina. |
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In totale, 1552 partecipanti al trattamento con OXAL sono stati inclusi in questi 24 studi. La dimensione media degli studi era di 66 partecipanti, da 40 a 135 per studio. Undici studi hanno arruolato solo pazienti ricoverati (pazienti, 44,39%). I restanti 13 studi non hanno specificato il setting (pazienti, 55,61%). Tutti gli studi hanno incluso sia pazienti adulti di sesso maschile che femminile, con il 58,63% di partecipanti di sesso maschile. I tipi di cancro nei partecipanti includevano il cancro colorettale (pazienti), il cancro gastrico (pazienti), e il cancro ai polmoni/cancro al seno/altri tipi di cancro (pazienti). I tumori di 68 pazienti non erano specificati. La dose accumulata di OXAL variava da 130 mg/m2 a 800 mg/m2, con 260-600 mg/m2 (11 studi) come il più comune. Diciotto studi hanno usato la classificazione di Levi della CIPN, 3 hanno usato i criteri CTCAE della CIPN e 3 hanno usato i criteri WHO della CIPN.
3.3. Confronti dell’intervento (Tabelle 3 e 4)
Sedici studi (pazienti) hanno confrontato l’intervento basato sulla RA con nessun intervento. Tre studi (pazienti) hanno testato prescrizioni a base di RA contro mecobalamina. Altri 5 studi (pazienti) hanno testato prescrizioni a base di RA in trattamenti combinati rispetto agli stessi farmaci occidentali per la gestione della CIPN. In questi 24 studi sono stati impiegati tre tipi di metodi di somministrazione, tra cui la somministrazione orale (10 studi), la somministrazione topica (12 studi), e la flebo endovenosa (1 studio). Uno studio ha impiegato la somministrazione orale combinata con la somministrazione topica. Le prescrizioni più popolari erano il decotto Huangqi Guizhi Wuwu modificato (7 prove) e il decotto Buyang Huanwu modificato (5 prove). Le prescrizioni composte dagli stessi sperimentatori sono state combinate e modificate a partire da queste 2 prescrizioni (10 prove). Più del 50% delle prescrizioni basate sulla RA includevano Danggui, Guizhi, Baishao, Jixueteng, Chuanxiong, e Honghua. Queste erbe possono aumentare gli effetti dell’intervento RA sulla CIPN. Le dosi di RA variavano da 15 g a 180 g, ma la maggior parte rientrava nell’intervallo di 30-50 g (12 prove). La durata del trattamento variava principalmente da 2 settimane a 8 cicli di chemioterapia. Per quanto riguarda la somministrazione topica, la temperatura del decotto variava da 35°C a 42°C, ma la maggior parte era nell’intervallo 38-42°C (6 studi).
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3.4. Effetti degli interventi
3.4.1. Incidenza di CIPN di tutti i gradi (Figura 2)
Diciotto studi hanno riportato l’incidenza di CIPN di tutti i gradi (gradi 1-4). Cinque studi hanno incluso pazienti con CIPN e hanno riportato effetti curativi delle prescrizioni a base di RA. E 1 studio ha riportato solo l’incidenza della CIPN di alto grado. Quindici studi hanno confrontato l’intervento basato sull’RA con nessun intervento. L’intervento basato su RA ha ridotto significativamente l’incidenza di CIPN (pazienti; OR, 0.19, 95% CI, da 0.14 a 0.25, ). Uno studio ha confrontato la prescrizione basata su RA con la mecobalamina. La prescrizione a base di RA ha ridotto significativamente la comparsa di CIPN (pazienti; OR, 0,17, 95% CI, da 0,03 a 0,94, ). Due studi hanno confrontato prescrizioni a base di RA più glutatione ridotto o infusioni di Ca/Mg con gli stessi farmaci convenzionali. Le prescrizioni a base di RA nei rimedi combinati hanno ridotto significativamente la comparsa di CIPN (pazienti; OR, 0.42, 95% CI, da 0.18 a 0.97, ).
3.4.2. Incidenza di CIPN di alto grado (Figura 3)
Diciannove studi hanno riportato l’incidenza di CIPN di alto grado (gradi 3-4). Nessun paziente sviluppa CIPN di alto grado in 1 studio. Pertanto, 18 studi sono stati inclusi in un diagramma di foresta. Quattordici studi hanno confrontato l’intervento basato su RA con nessun intervento, per lo più utilizzando la classificazione di Levi (11 studi). L’intervento basato su RA ha ridotto significativamente la CIPN di alto grado (pazienti; OR, 0,17, 95% CI, da 0,09 a 0,31, ). Tuttavia, 2 studi hanno confrontato prescrizioni modificate a base di RA con mecobalamina, e 2 studi hanno confrontato prescrizioni a base di RA più glutatione ridotto o infusioni di Ca/Mg con gli stessi farmaci convenzionali. In questi studi, non c’era alcuna differenza statistica tra i gruppi.
3.4.3. Effetto curativo delle prescrizioni a base di RA (Figura 4)
Cinque studi hanno incluso 341 pazienti che avevano già sviluppato CIPN e hanno riportato effetti curativi delle prescrizioni a base di RA. Il tasso totale di efficacia delle prescrizioni a base di RA era del 79,07%, rispetto al 54,44% del gruppo di controllo. Tre studi hanno confrontato gli effetti curativi delle prescrizioni a base di RA più mecobalamina con la sola mecobalamina, dove le prescrizioni a base di RA erano significativamente più efficaci nell’alleviare la CIPN (pazienti; OR, 4.84, 95% CI, da 2.38 a 9.83, ). Tuttavia, 1 studio ha confrontato la prescrizione a base di RA con la mecobalamina, e 1 studio ha confrontato la prescrizione a base di RA con nessun trattamento. In questi studi, non c’era alcuna differenza statistica tra i gruppi.
3.4.4. SNCV e MNCV (Figure 5 e 6)
Sei studi hanno riportato interventi a base di RA che hanno migliorato significativamente la SNCV (MD 4,42 m/s, 95% CI da 3,27 a 5,57, ). Tuttavia, per quanto riguarda la MNCV, non c’era alcuna differenza statistica tra i gruppi.
3.4.5. Sicurezza, qualità della vita e bias di pubblicazione
Tra i 24 articoli incorporati nella meta-analisi, non sono stati riportati eventi avversi associati agli interventi basati sulla RA. Diciannove studi hanno riportato la Qol (punteggio KPS > 60 o punteggio ECOG ≤ 2) prima dell’intervento RA, e 2 studi hanno riportato il miglioramento della Qol. Uno studio ha riportato la percentuale di pazienti con miglioramento del Qol, mentre l’altro ha riportato l’aumento del punteggio KPS. Pertanto, i risultati di questi 2 studi non hanno potuto essere combinati nella meta-analisi. L’esplorazione dei diagrammi a imbuto (Figura 7) per la CIPN di tutti i gradi, la CIPN di alto grado e gli effetti curativi tra gli interventi basati sulla RA e il controllo ha suggerito una quasi simmetria. Non è stato trovato alcun bias di pubblicazione significativo.
(a)
(b)
(c)
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(b)
(c)
4. Discussione
La CIPN non è registrata nei libri classici della MTC, quindi rimane una grande sfida per gli oncologi della MTC. Sulla base della differenziazione della sindrome e del trattamento, gli oncologi della MTC ritengono che la CIPN rientri nella categoria della sindrome Bi in MTC. Si ritiene che la patogenesi della CIPN sia astenia del qi e del sangue, ristagno del qi e stasi del sangue. Questi portano alla malnutrizione dei tendini e dei vasi e alla stasi nei collateriali. Il trattamento include il beneficio del qi e il nutrimento del sangue, la regolazione di ying e wei, e la promozione della circolazione del sangue per rimuovere l’ostruzione dei meridiani.
RA è una delle erbe più comunemente usate per tonificare il qi. Studi in vitro e in vivo suggeriscono che l’estratto di RA può essere un potenziale fattore di promozione della crescita nervosa, essendo salutare nel favorire la crescita degli assoni nei nervi periferici. L’astragaloside IV, un ingrediente attivo di RA, ha contribuito alla rigenerazione del nervo sciatico e al recupero funzionale nei topi. Il meccanismo alla base di questo effetto può essere associato all’upregulation dell’espressione della proteina 43 associata alla crescita. L’estratto di RA ha promosso la differenziazione neurale-diretta delle cellule staminali mesenchimali in cellule nervose in vitro e ha anche avuto effetti neuroprotettivi sul sistema nervoso centrale.
Questa revisione ha identificato una quantità relativamente grande di prove sull’efficacia degli interventi a base di RA, testati da soli o in rimedi combinati, per la prevenzione e il trattamento della neuropatia periferica indotta da OXAL. Rispetto a nessun intervento o alla medicina occidentale convenzionale, gli interventi basati su RA hanno il potenziale di essere più efficaci nell’alleviare la CIPN. Gli interventi basati su RA portano anche a un miglioramento della SNCV. Nessun evento avverso è stato riportato e 2 studi hanno riportato un miglioramento del Qol dopo interventi basati su RA. In Cina, c’è una percezione generale che potrebbe migliorare il Qol per varie condizioni. Tuttavia, gli studi clinici devono monitorare e riportare il miglioramento di Qol.
La maggior parte delle prescrizioni basate su RA includeva Danggui, Guizhi, Baishao, Jixueteng, Chuanxiong e Honghua. Queste erbe possono migliorare gli effetti dell’intervento RA sulla CIPN. Il trattamento individualizzato in MTC richiede la modifica delle erbe con vari sintomi in diversi pazienti. Quindi le erbe incluse nelle prescrizioni basate sulla RA erano eterogenee. C’erano variazioni nella formulazione, nel dosaggio, nella somministrazione e nella durata del trattamento negli studi inclusi. Anche per interventi a base di erbe con lo stesso nome, c’erano ancora differenze nella composizione specifica o nella dose della medicina cinese a base di erbe inclusa. Mancavano informazioni sul controllo di qualità sullo sviluppo delle preparazioni a base di erbe o sulla fabbricazione dei prodotti a base di erbe. Gli studi futuri dovrebbero fornire informazioni sulla standardizzazione, compresa la composizione, il controllo di qualità e i regimi dettagliati. La maggior parte degli studi ha confrontato l’intervento a base di RA con nessun intervento; altri hanno usato la medicina convenzionale occidentale come controllo. Solo 1 studio ha usato un controllo placebo formale, quindi l’effetto positivo dovrebbe essere interpretato in modo conservativo.
Questa revisione ha i suoi limiti. Abbiamo incluso solo studi pubblicati in riviste. Dissertazioni e documenti di conferenze non sono stati inclusi. Sono stati inclusi solo studi di alta qualità (punteggio Jadad migliorato ≥ 4 punti). Abbiamo escluso 38 studi di bassa qualità o con informazioni insufficienti per valutare il rischio di bias. Pertanto, potrebbe non essere possibile ottenere una sintesi completa di tutte le prove esistenti. L’analisi quantitativa dei sottogruppi che esplora gli effetti dell’età, della storia della malattia e della durata non ha potuto essere eseguita a causa di dati insufficienti. Non sono stati identificati RCT multicentrici e su larga scala. La maggior parte degli studi si è concentrata su risultati a breve termine piuttosto che a lungo termine. Gli studi futuri dovrebbero assicurare un adeguato occultamento dell’assegnazione e la cecità dei valutatori dei risultati.
5. Conclusioni
Dal nostro studio, abbiamo scoperto che l’intervento basato su RA può avere un’efficacia clinica per alleviare la neuropatia periferica indotta da OXAL e portare al miglioramento della SNCV. Tuttavia, le prove non sono sufficienti. In futuro, i risultati di RCT in doppio cieco, multicentrici e su larga scala sono necessari per trarre conclusioni più definitive.
Interessi concorrenti
Gli autori dichiarano che non ci sono interessi concorrenti riguardo alla pubblicazione di questo manoscritto.
Riconoscimenti
Questo lavoro è stato sostenuto dalla Beijing Municipal Science & Technology Commission no. Z151100003815019 e dal Fondo Nazionale delle Scienze Naturali no. 81173421 della Cina. Gli autori ringraziano il Dr. Wei Sun per la traduzione dei nomi latini delle erbe medicinali.