Discussione
I NEC di grado 3 sono tumori molto rari con un’incidenza di 2-1 000 000 abitanti per anno (Ahlman et al. 2008, Yao et al. 2008). Rappresentano solo il 5-10% delle neoplasie neuroendocrine (Nilsson et al. 2006, Bettini et al. 2008). Questa serie è la prima che suggerisce una potenziale efficacia del regime FOLFIRI come chemioterapia di seconda linea in pazienti con NEC digestive di grado 3. In questo studio retrospettivo monocentrico, un tasso di OR è stato ottenuto nel 31% dei pazienti, e il tasso di controllo della malattia è stato del 62%. La sopravvivenza mediana libera da progressione e la sopravvivenza globale erano rispettivamente di 4 e 18 mesi. Una percentuale relativamente alta di pazienti (32%, n=6) è stata considerata come avente un tumore primario al fegato, come precedentemente descritto da Hainsworth et al. (2006) Questo può essere dovuto alla necessità di iniziare prontamente la chemioterapia senza una ricerca esaustiva del tumore primario.
La chemioterapia di prima linea con etoposide-cisplatino è il regime standard per i NEC di grado 3, tuttavia, mancano dati sui trattamenti di seconda linea potenzialmente efficaci (Nilsson et al. 2006, Ahlman et al. 2008, Strosberg et al. 2010). L’efficacia dell’irinotecan è stata dimostrata nel cancro colorettale con due tossicità limitanti la dose, diarrea tardiva e neutropenia febbrile (Cunningham et al. 1998, Rougier et al. 1998). Questo farmaco ha due vie metaboliche principali che avvengono prevalentemente nel fegato; la somministrazione a pazienti con disfunzioni epatiche rimane un problema e il livello di bilirubina totale ha dimostrato di predire la probabilità di neutropenia grave (Mathijssen et al. 2001, Raymond et al. 2002). Al contrario, i regimi basati su irinotecan o topotecan hanno dimostrato efficacia nel cancro del polmone, specialmente nel cancro del polmone a piccole cellule che condivide alcune somiglianze con i PEDC. In un ampio studio randomizzato in 154 pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule esteso, l’irinotecan e il cisplatino hanno fornito un più alto tasso di sopravvivenza globale rispetto a etoposide e cisplatino (Langer 2001a, Noda et al. 2002). Inoltre, il topotecan per via endovenosa è attualmente l’agente di seconda linea di scelta nei pazienti con cancro del polmone a piccole cellule (O’Brien et al. 2007). In una serie francese di 20 pazienti con NET pancreatici maligni ben differenziati trattati in prima linea, il regime FOLFIRI non ha mostrato un’importante attività antitumorale come terapia di prima linea con un tasso di controllo tumorale del 75% a 6 mesi e una sola OR (Brixi-Benmansour et al. 2011). Nel nostro studio, 20 dei 39 pazienti non erano eleggibili per il regime FOLFIRI come terapia di seconda linea a causa delle cattive condizioni generali o della colestasi grave dovuta al coinvolgimento epatico maggiore. Queste due controindicazioni non sono rare nei pazienti con NEC digestive di grado 3 a causa dell’aggressività della malattia. Allo stesso modo, questo spiega la necessità di ridurre la dose alla prima infusione di irinotecan in cinque dei 19 pazienti.
La sopravvivenza globale media della nostra intera popolazione (14 mesi) è in accordo con i rapporti precedenti sull’efficacia della combinazione etoposide-platino (Moertel et al. 1991, Mitry et al. 1999). Nella nostra serie, la sopravvivenza globale nei pazienti non eleggibili per FOLFIRI è stata breve (6,8 mesi) a causa della gravità della malattia che ha precluso la somministrazione di una terapia di seconda linea. Al contrario, la sopravvivenza globale dei pazienti trattati con FOLFIRI è stata decisamente incoraggiante (18 mesi). Tuttavia, una discrepanza tra questo risultato e la breve sopravvivenza libera da progressione (4 mesi) potrebbe apparire alquanto sorprendente. Un’ipotesi è che dopo la sospensione del FOLFIRI in caso di progressione, molti pazienti rimangono in condizioni accettabili e possono beneficiare di un successivo trattamento antitumorale. Altrimenti, questi pazienti hanno probabilmente una storia naturale favorevole e una crescita tumorale lenta.
Sei dei 19 pazienti che hanno potuto ricevere il regime FOLFIRI hanno avuto OR (tasso: 31%) e sei hanno avuto SD (tasso: 31%). Il tasso di controllo della malattia (62%) sembrava essere promettente sapendo che i pazienti con questo tipo di tumore di solito sperimentano un rapido deterioramento dello stato generale dopo il fallimento della chemioterapia di prima linea. Inoltre, sette pazienti hanno raggiunto un OR o SD (tasso di controllo della malattia del 57%) mentre avevano una progressione tumorale sotto la combinazione etoposide-platino.
Recentemente, sono stati riportati risultati promettenti utilizzando la chemioterapia a base di temozolomide (da solo o in combinazione con capecitabina±bevacizumab) come seconda linea in 25 pazienti con NEC di grado 3 (Welin et al. 2011). Il tasso di risposta è stato abbastanza simile a quello osservato nel nostro studio con una risposta completa e sette risposte parziali (tasso di risposta globale del 33%) e una sopravvivenza mediana libera da progressione di 6 mesi. La sopravvivenza mediana dalla diagnosi iniziale era di 22 mesi (22-42). È possibile che questo risultato migliore sia dovuto a una selezione di pazienti in buone condizioni. Inoltre, 14 di questi 25 pazienti avevano un SRS positivo e 12 avevano un NEC di grado 3 con un indice Ki-67 tra il 21 e il 30%. Queste due caratteristiche sono solitamente associate a una prognosi migliore (Welin et al. 2011). Nella nostra serie, tra i 19 pazienti trattati in terapia di seconda linea, 13 pazienti avevano un indice Ki-67 >30% (68%), cinque (26%) avevano un ECOG performance status di 2, e solo due SRS erano positivi tra i 10 eseguiti.
I principali effetti collaterali erano neutropenia e diarrea (gradi 3-4, 32%) simili ai pazienti con cancro colorettale che ricevono FOLFIRI (Cunningham et al. 1998, Rougier et al. 1998). Anche se non c’è stata alcuna morte tossica nella nostra serie, è necessaria un’attenta gestione di queste tossicità con l’adattamento della dose e/o un facile uso di G-CSF. Solo un paziente ha interrotto questo regime a causa di neutropenia ricorrente di grado 3-4.
Il nostro studio è il primo rapporto sull’attività antitumorale e la fattibilità della somministrazione del regime FOLFIRI come chemioterapia di seconda linea in pazienti con NEC di grado 3 e condizioni generali accettabili senza colestasi grave. Dopo la presentazione di questi risultati, le linee guida francesi hanno integrato questo regime come opzione dopo il fallimento della combinazione etoposide-platino (http://www.snfge.asso.fr). Il regime FOLFIRI dovrebbe ora essere testato in uno studio prospettico multicentrico.