Che cos’è la sindrome IperIgM?
La sindrome IperIgM è una mutazione genetica molto rara, una su un milione, e potenzialmente pericolosa per la vita che compromette gravemente il sistema immunitario. La forma più comune di Iper IgM è l’Iper IgM X-Linked, che colpisce principalmente i ragazzi, tranne in rari casi. Altre forme di Iper IgM sono ereditate come tratti autosomici recessivi e possono colpire sia ragazzi che ragazze.
Iper IgM X-Linked compromette la capacità del corpo di produrre risposte agli agenti patogeni come batteri e virus. In un sistema immunitario che funziona normalmente, una persona produce immunoglobuline o anticorpi (IgG, IgA e IgE) in risposta all’incontro con un agente patogeno come un batterio o un virus. Questi anticorpi agiscono come forze specializzate, addestrate e capaci di affrontare un agente patogeno più complicato. Una persona con la sindrome Iper IgM, tuttavia, può creare solo anticorpi IgM molto basilari, primitivi e largamente inefficaci, e non può “cambiare classe” in anticorpi più efficaci e specializzati per combattere l’agente patogeno e creare un’immunità duratura al virus o al batterio.
Come risultato della loro incapacità di produrre anticorpi, i pazienti con Iper IgM sono a rischio significativo di infezioni opportunistiche e ripetute. Inoltre, il difetto delle cellule T si traduce in una ridotta capacità di identificare e combattere le cellule tumorali, così come l’incapacità di produrre una risposta agli agenti patogeni. Combinato con infezioni ripetute nel tempo, questo difetto nelle cellule T pone un rischio significativamente aumentato per il cancro.
Mancanza di commutazione di classe
Siccome livelli bassi o non rilevabili di immunoglobuline G (IgG) è il fenotipo principale di Hyper IgM, questa famiglia di sindromi è anche conosciuta come deficit di ricombinazione di commutazione di classe delle immunoglobuline (Ig) (CSR-Ds). I pazienti con CSR-Ds o sindrome Hyper-IgM (HIGM) sono suscettibili di infezioni ricorrenti e gravi e in alcuni tipi di sindrome HIGM infezioni opportunistiche e un aumentato rischio di cancro. Un certo numero di difetti genetici diversi può causare la sindrome HIGM. Come menzionato, la forma più comune è X-Linked Hyper IgM (X-HIGM), che colpisce soprattutto i ragazzi. Anche se le ragazze non sono generalmente affette da X-Linked Hyper IgM, possono essere portatrici e trasmettere la mutazione genetica ai loro figli, che hanno il 50% di possibilità di ereditare la malattia, e, in rari casi, possono anche avere un sistema immunitario compromesso a causa di avere due cromosomi X deboli.
Gli anticorpi sono prodotti dalle cellule B, ma questo processo è strettamente regolato per prevenire la produzione di anticorpi non necessari. Per attivarsi e produrre anticorpi, le cellule B devono prima incontrare il loro bersaglio (chiamato anche antigene). Inoltre, le cellule B possono cambiare il tipo di anticorpo che producono in un tipo più potente in un processo chiamato “Class Switching”. Tuttavia, perché questo accada, è necessario un altro segnale di attivazione. Questo segnale è fornito dalle cellule T e talvolta descritto come “aiuto delle cellule T”. La proteina responsabile di fornire questo importante segnale si chiama CD40 Ligand (CD40L) ed è espressa principalmente sulle cellule T. I pazienti con sindrome X-Linked Hyper IgM (X-HIGM) hanno mutazioni che hanno come risultato o l’assenza di espressione della proteina CD40L sulla superficie delle cellule T o l’assenza di legame tra questa proteina e la proteina CD40 sulle cellule B. Questo si traduce nella mancanza di commutazione di classe degli anticorpi da IgM a IgG, IgA o IgE. In sostanza, i pazienti X-HIGM non possono produrre anticorpi perché non esprimono la proteina CD40L. Quindi una mutazione che colpisce soprattutto le cellule T, impedisce a queste cellule T di “aiutare” le cellule B e quindi sembra un problema di cellule B.
Diagnosi
I pazienti con infezioni ricorrenti, infezioni opportunistiche (come PJP/PCP) e IgG, IgE e IgA basse o assenti dovrebbero essere testati per le Hyper IgM. Un test di citometria a flusso con CD40 ligando dovrebbe essere eseguito per determinare la funzione delle cellule T. Idealmente, il test genetico dovrebbe essere eseguito per confermare una diagnosi di sindrome Iper IgM.
Inoltre, si raccomanda di testare la madre del paziente per determinare se è una portatrice. Se è portatrice, si raccomanda che i genitori si sottopongano a una consulenza genetica in relazione alla pianificazione familiare, e si raccomanda inoltre che anche le sue sorelle in età fertile siano testate per la mutazione genetica, poiché potrebbero essere anch’esse portatrici di questa malattia.
Trattamento
Poiché i pazienti Hyper IgM sono particolarmente vulnerabili alle infezioni opportunistiche batteriche, fungine e virali, spesso vengono sottoposti a un regime di antibiotici per prevenire la polmonite da Pneumocystis jirovecii (una malattia polmonare mortale) e a infusioni settimanali o mensili di terapia immunoglobulinica sostitutiva (IVIG, se mensile, e IgG sottocutanee, se settimanale). Clicca qui per saperne di più sul trattamento e sui cambiamenti dello stile di vita per i pazienti con sindrome Iper IgM.
Un trapianto di cellule staminali (noto anche come trapianto di midollo osseo) è l’unica cura conosciuta. Anche se c’è una ricerca attiva sulla possibilità di utilizzare nuove tecniche come l’editing genico o la terapia con cellule T per i pazienti con Hyper IgM, questa ricerca è ancora nelle sue fasi nascenti.
Aspettativa di vita
Anche se il trattamento e la diagnosi di Iper IgM sono migliorati notevolmente negli ultimi decenni, l’aspettativa di vita media per una persona con Iper IgM X-Linked (senza un trapianto di midollo osseo riuscito) è meno di 30 anni.
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