Introduzione
Nei paesi occidentali, circa il 15% delle coppie in età riproduttiva sono infertili, come definito dall’incapacità di concepire dopo un anno di rapporti non protetti. Un fattore maschile è responsabile, da solo o in combinazione con fattori femminili, in circa la metà dei casi.
L’infertilità maschile rappresenta uno degli esempi più chiari di un fenotipo complesso con una sostanziale base genetica. Diversi fattori di rischio e cause possono influenzare la fertilità maschile, tra cui lo stile di vita, il diabete, l’obesità, le malattie ormonali, il trauma testicolare, il criptorchidismo, il varicocele, le infezioni genitourinarie, i disturbi eiaculatori e le terapie chemio/radio o chirurgiche.
Anomalie genetiche identificabili contribuiscono al 15%-20% delle forme più gravi di infertilità maschile (azoospermia), mentre la maggior parte (30%-60%) dei maschi infertili non ricevono una diagnosi chiara; pertanto, sono riportati come idiopatici con un forte sospetto di basi genetiche. Questo è particolarmente evidente nei casi di infertilità o di ripetuti fallimenti della riproduzione assistita con parametri seminali normali.
Tra le cause genetiche note di infertilità maschile, ci sono anomalie cromosomiche (identificabili con l’analisi del cariotipo), microdelezioni Y (identificabili con tecniche molecolari, soprattutto PCR), e mutazioni geniche X-linked e autosomiche (identificabili con tecniche diagnostiche molecolari) che influenzano a diversi livelli molti processi fisiologici coinvolti nella riproduzione maschile, come l’omeostasi ormonale, la spermatogenesi e la qualità dello sperma. Gli studi di associazione genetica, lo screening delle mutazioni geniche, i modelli animali e la ricerca di base degli ultimi anni hanno dimostrato chiaramente l’alta prevalenza di cause genetiche di alterazione spermatogenetica e infertilità maschile. Hanno anche fornito risultati interessanti su nuovi possibili fattori genetici coinvolti nella fertilità maschile e come marcatori prognostici del potenziale fertilizzante degli spermatozoi umani. I riarrangiamenti, vale a dire le variazioni del numero di copie (CNV) nei cromosomi sessuali (identificabili da specifici array CGH o array SNP), sono stati associati ad un aumento del rischio per l’insufficienza spermatogenetica. Recentemente sono stati presi in considerazione anche meccanismi epigenetici.
Gli studi sulla genetica dell’infertilità maschile sono intrinsecamente difficili e complicati perché questa condizione è eterogenea, ha molteplici cause, può essere classificata in diversi modi (clinica, analisi del seme, paternità), e risulta da intricate interazioni gene-ambiente che sono difficili da determinare .
Anche se un numero relativamente piccolo di test genetici sono disponibili nella pratica clinica e sono attualmente raccomandati nel workup diagnostico del maschio infertile , nuovi sviluppi in questo campo probabilmente suggeriranno nel prossimo futuro la possibile traduzione di nuovi marcatori genetici nella pratica clinica. Pertanto, i clinici dovrebbero essere consapevoli del loro significato e del loro presunto ruolo nel raggiungere una diagnosi più precisa di alterazioni spermatogenetiche distinte, difetti spermatici e informazioni prognostiche. I test genetici dovrebbero essere inclusi di routine nel work-up diagnostico degli uomini infertili. Sono state proposte diverse linee guida per utilizzare correttamente questi test prima di entrare in un programma di riproduzione assistita, tra cui la selezione dei test sulla base della valutazione clinica iniziale, la storia personale e familiare, l’esame fisico, i dati seminali e ormonali, e l’analisi ecografica del tratto riproduttivo maschile .
Questi test permettono l’assistenza adeguata per le coppie infertili, in quanto esplorano la causa dell’infertilità e valutano il rischio della coppia di trasmettere le proprie caratteristiche genetiche . Infatti, se la selezione naturale impedisce la trasmissione di mutazioni che causano infertilità, è anche vero che questo meccanismo protettivo potrebbe essere superato dalle tecniche di riproduzione assistita. Di conseguenza, l’identificazione dei fattori genetici dell’infertilità maschile è importante per l’assistenza adeguata delle coppie infertili.
I test citogenetici (cariotipo) e l’analisi della microdelezione del cromosoma Y sono raccomandati durante il workup diagnostico dei pazienti con azoospermia non ostruttiva e oligozoospermia grave dovuta a insufficienza testicolare, mentre l’analisi del gene CFTR della fibrosi cistica è raccomandata nei casi di azoospermia ostruttiva. Casi selezionati meriterebbero l’analisi di altri geni, come il recettore degli androgeni (AR), i geni responsabili dell’ipogonadismo ipogonadotropo (HH), i geni coinvolti nella discesa testicolare e nel criptorchidismo (INSL3, RXFP2), o i geni responsabili dell’astenospermia completa o della globozoospermia.
Di seguito è riportata un’illustrazione più ampia delle cause genetiche dell’infertilità maschile per una migliore comprensione dei test genetici proposti.