Trattamento chirurgico del sarcoma primario del polmone

Abstract

Obiettivo: Studiare i risultati del trattamento chirurgico del sarcoma polmonare primario. Metodi: Tra il 1982 e il 1998, abbiamo eseguito 18 resezioni macroscopicamente complete per sarcomi primari del polmone. Le cartelle di tutti i pazienti sono state riviste, così come i vetrini patologici. La presenza di sintomi, le dimensioni del tumore (più o meno di 5 cm), la resezione completa, lo stadio TNM e il grado istologico sono stati analizzati come predittori di sopravvivenza. Risultati: I pazienti comprendevano 11 donne e sette uomini la cui età variava da 19 a 73 anni (media 50 anni). Il diametro medio del tumore era di 8,05 cm (range 2,5-15 cm). C’erano un tumore di grado 1, otto di grado 2 e nove di grado 3. I tumori in due pazienti non erano resecabili alla prima presentazione, e un altro era di dubbia resecabilità secondo la tomografia computerizzata. Questi tre pazienti hanno ricevuto una chemioterapia pre-operatoria, con una risposta parziale nei due pazienti non resecabili che ha permesso una resezione macroscopicamente completa in entrambi i casi. Abbiamo eseguito 12 lobectomie (estese alla parete toracica in due casi e al diaframma in due casi) e sei pneumonectomie (estese alla parete toracica in un caso e alla vena cava superiore in un caso). La mortalità operatoria e la mortalità post-operatoria a 30 giorni sono state nulle. I margini di resezione sono stati invasi in due casi. Sei pazienti hanno ricevuto una chemioterapia o radioterapia post-operatoria e altri tre sono stati sottoposti a resezioni ripetute per recidiva del sarcoma polmonare. Nessun paziente è stato perso al follow-up. I sarcomi polmonari si sono ripresentati in otto pazienti (44%) portando alla morte in cinque casi dopo un periodo medio di 17 mesi. La sopravvivenza globale mediana era di 48 mesi e la sopravvivenza attuariale a 5 anni del 43%. Solo lo stadio TNM era correlato a una sopravvivenza significativamente maggiore. Conclusioni: Poiché la resezione completa è la migliore opzione terapeutica per ottenere un tasso di sopravvivenza accettabile nel sarcoma polmonare primario, la chemioterapia pre-operatoria può essere un utile complemento per aumentare la resecabilità di questi tumori.

1 Introduzione

I sarcomi primari del polmone sono tumori rari che comprendono un gruppo eterogeneo di neoplasie il cui comportamento clinico rimane poco chiaro. Di conseguenza, molti più sarcomi del polmone sono metastatici che primari, e un sarcoma polmonare primario non può essere diagnosticato a meno che una fonte primaria alternativa sia stata accuratamente esclusa da esami clinici e radiografici. Di conseguenza, pochi autori descrivono la gestione dei sarcomi polmonari primari e inoltre, prima del 1975, molti di essi includevano disordini linfoproliferativi o carcinosarcomi. L’esperienza con la loro resezione chirurgica è scarsa, e l’utilità della chemioterapia neoadiuvante o adiuvante sconosciuta. In questo studio retrospettivo, abbiamo esaminato i pazienti con sarcomi primari confermati del polmone che sono stati trattati chirurgicamente, con un obiettivo curativo, durante un periodo di 17 anni in una singola istituzione.

2 Materiali e metodi

Tra il 1982 e il 1998, 18 pazienti sono stati trattati per un sarcoma polmonare primario nell’unità di chirurgia toracica dell’ospedale universitario di Lille, secondo la ricerca informatica dell’elenco chirurgico, completato da una ricerca manuale. I dati clinici, i rapporti chirurgici, i blocchi inclusi in paraffina e i vetrini macroscopici erano disponibili per tutti i pazienti. Durante lo stesso periodo, 1575 pazienti sono stati sottoposti a resezione polmonare per tumore maligno primario. Il sarcoma polmonare primario è stato diagnosticato in 18 pazienti (1,1% dei 1575 casi di resezione polmonare) dall’assenza di sarcoma in qualsiasi altra sede, dall’anamnesi e dagli esami clinici o radiologici eseguiti prima dell’intervento e durante il follow-up, ottenuti in tutti i casi dal medico di riferimento. I pazienti con linfomi maligni e carcinosarcomi sono stati esclusi dallo studio. Tutti i pazienti sopravvissuti sono stati seguiti fino alla fine dello studio (luglio 1999). I vetrini patologici sono stati riesaminati da due patologi esperti nel campo della patologia dei tessuti molli. Furono eseguiti anche l’immunoistochimica e la microscopia elettronica. La classificazione istologica si basava sulla tipizzazione istologica riveduta dell’Organizzazione Mondiale della Sanità dei tumori dei tessuti molli e la stadiazione del tumore sul sistema riveduto di Mountain per la stadiazione del cancro del polmone.

I tumori sono stati classificati da 1 a 3, secondo la classificazione della Federazione Francese dei Centri per il Cancro riportata da Coindre, basata sulla differenziazione del tumore, il numero di mitosi e la necrosi. La sopravvivenza attuariale è stata determinata con il metodo Kaplan-Meier, e le differenze di sopravvivenza sono state confrontate con il test log-rank. Età, sesso, presenza o assenza di sintomi, dimensioni del tumore (meno o più di 5 cm), resezione completa, tipo di cellula istologica, stadio e grado istologico sono stati analizzati come predittori di sopravvivenza.

3 Risultati

3.1 Caratteristiche dei pazienti e risultati pre-operatori

L’età media dei 18 pazienti era 50 anni (range 19-73 anni). Essi comprendevano 11 donne e sette uomini. I principali disturbi presentati erano mancanza di respiro (sette pazienti), dolore al petto (sei pazienti) tosse (quattro pazienti), emottisi (un paziente), affaticamento e perdita di peso (tre pazienti). Otto pazienti (44%) erano forti fumatori o avevano una storia di fumo pesante. Nove pazienti (50%) erano asintomatici e il loro tumore è stato scoperto con una radiografia del torace di routine.

3.2 Risultati radiologici e localizzazione del tumore

I roentgenogrammi del torace preoperatori e le tomografie computerizzate (CT) sono stati esaminati per tutti i pazienti. Tutti i tumori erano masse solitarie. Il tumore era localizzato nel polmone destro in 12 pazienti e nel polmone sinistro in sei. In 15 pazienti, il tumore si presentava come una densità ben definita. C’era un infiltrato post-ostruzione in tre pazienti. La TC ha mostrato calcificazioni in un caso di istocitofibroma maligno, e cavitazione in un leiomiosarcoma (diametro 12 cm) e un rabdomiosarcoma (diametro 15 cm). Un versamento toracico unilaterale moderato è stato scoperto in quattro pazienti.

3.3 Risultati della broncoscopia e diagnosi patologica pre-operatoria

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a citologia dell’espettorato e a broncoscopia a fibre ottiche. Quest’ultima ha mostrato un tumore che cresceva nel lume bronchiale in sette casi (39%), una compressione bronchiale in tre (16%) e un quadro normale nei restanti otto (44%). La citologia dell’espettorato non ha mai aiutato a raggiungere una diagnosi. Una corretta diagnosi patologica pre-operatoria è stata ottenuta in otto casi (44%): da campioni di biopsia broncoscopica in quattro, da agoaspirati percutanei guidati dalla TAC in due, da mediastinotomia anteriore in uno e da toracoscopia in uno. La mediastinoscopia non è mai stata eseguita. La diagnosi patologica pre-operatoria era falsa per cinque pazienti (28%). Non è stato fatto alcun ulteriore tentativo di ottenere una diagnosi istologica pre-operatoria per cinque pazienti, perché erano forti fumatori con noduli periferici fortemente sospettati di essere carcinoma polmonare.

3.4 Trattamenti pre-operatori

Quindici pazienti (83%) sono stati sottoposti a chirurgia senza alcun trattamento pre-operatorio, perché i dati della TAC indicavano che il loro sarcoma polmonare era completamente resecabile. In due pazienti con diagnosi pre-operatoria di sarcoma indifferenziato e rabdomiosarcoma accertata mediante mediastinotomia anteriore (pazienti 1 e 8 nella tabella 1), la TAC ha mostrato segni di irriproducibilità, cioè stenosi dell’arteria polmonare destra e invasione del padiglione auricolare sinistro nel paziente 1, e una massa enorme che invadeva l’intera cavità toracica nel paziente 8 (Figg. 1 e 2). Questi due pazienti hanno ricevuto sei cicli di chemioterapia con ifosfamide, doxorubicina, dacarbazina e mesna, che hanno ridotto il volume del tumore fino al 50%. Sono stati sottoposti a resezione completa del loro sarcoma polmonare 6 settimane dopo la fine della chemioterapia, con margini di resezione liberi da malattia nel paziente 8 e solo invasione microscopica del padiglione auricolare sinistro nel paziente 1.

Nel paziente 2, la resecabilità completa era dubbia secondo la TAC, e quindi è stato sottoposto a due cicli del suddetto regime di chemioterapia, senza riduzione del volume del tumore. Tuttavia, la pneumonectomia ha potuto essere eseguita con margini di resezione liberi.

3.5 Strategia operativa e risultati chirurgici

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a resezione macroscopicamente completa. La lobectomia è stata eseguita in 12 pazienti (66%). È stata estesa alla parete toracica in due di loro e al diaframma in altri due. Sei pazienti (33%) sono stati sottoposti a pneumonectomia estesa alla parete toracica in uno e alla vena cava superiore e all’auricola sinistra parziale, senza supporto di bypass cardiopolmonare, in un altro (paziente 1). Complessivamente, sei pazienti (33%) hanno subito una resezione chirurgica estesa, comprese tre resezioni della parete toracica (due costole in due casi e tre costole in un caso). La linfoadenectomia mediastinica sistematica è stata fatta in ogni caso. La mortalità operativa e la mortalità post-operatoria a 30 giorni erano nulle. La morbilità post-operatoria a 30 giorni era del 33% e comprendeva infezioni polmonari che non richiedevano ventilazione assistita (n=3), perdite d’aria che richiedevano un drenaggio toracico prolungato per più di 6 giorni (n=2) e fibrillazione auricolare (n=1). La degenza media è durata 11 giorni (range 7-24 giorni).

3.6 Risultati patologici

Il diametro medio dei tumori era di 8,05 cm (range 2,5-15 cm). Quattro tumori (22%) avevano un diametro inferiore a 5 cm e uno inferiore a 3 cm. In sette casi, i tumori hanno invaso solo il parenchima polmonare, e in sette casi, il parenchima e almeno un grande lume bronchiale. Nessuno dei tumori era limitato al lume bronchiale. Nel paziente 8 (rabdomiosarcoma di 15 cm di diametro), nel paziente 4 (istiocitoma fibroso maligno di 10 cm di diametro) e nel paziente 13 (fibrosarcoma di 7 cm di diametro) i cui tumori invadevano la parete toracica, il tumore è stato considerato un sarcoma primario del polmone perché oltre il 95% del volume tumorale era localizzato nel polmone. Due pazienti (11%) avevano margini di resezione positivi (pazienti 1 e 13) e il paziente 13 aveva almeno un linfonodo ilare positivo (coinvolgimento N1). Nessun paziente aveva un coinvolgimento N2. Nel paziente 1, che ha ricevuto una chemioterapia pre-operatoria per un sarcoma indifferenziato di grado 2 di incerta resecabilità, il padiglione auricolare sinistro era infiltrato da alcune cellule maligne. Nel paziente 13, sottoposto a resezione della parete toracica per un fibrosarcoma di grado 3, parti dei margini della parete toracica erano invasi.

3.7 Trattamenti post-operatori

I pazienti 1 e 13, che avevano margini di resezione microscopicamente invasi, furono trattati con la sola radioterapia. Quattro pazienti sono stati sottoposti a chemioterapia post-operatoria per fattori prognostici patologici presumibilmente poveri, cioè grandi tumori indifferenziati di grado 3.

3.8 Follow-up e recidiva

Il periodo di follow-up variava da 2 a 144 mesi (media 46 mesi). Il sarcoma si è ripresentato in otto pazienti (44%) come recidiva locale e diffusione metastatica in tre, come diffusione metastatica solo in tre, e come recidiva locale solo in due pazienti (vedi tabella 1). Tre pazienti (16,6%) sono stati sottoposti a resezione chirurgica ripetuta dei loro sarcomi ricorrenti: nei pazienti 6 e 9, abbiamo resecato le metastasi polmonari, e nel paziente 15, la precedente cicatrice della toracotomia. I due pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia neoadiuvante per tumori precedentemente non resecabili sono vivi, senza malattia ricorrente, rispettivamente 20 e 58 mesi dopo l’intervento.

3.9 Sopravvivenza

Cinque pazienti (27,7%) sono morti di sarcoma ricorrente dopo un periodo medio di 17 mesi (range 3-48 mesi). Altri quattro pazienti (22,2%) sono morti per cause non legate al tumore. Nove pazienti (50%) sono ancora vivi, sei di loro senza malattia ricorrente e tre con malattia ricorrente che è stata completamente resecata in due casi. Il terzo paziente che aveva una malattia ricorrente completamente resecata è morto 144 mesi dopo il primo intervento per cause non legate al tumore. Il periodo di sopravvivenza globale mediano era di 48 mesi, e la sopravvivenza attuariale a 5 anni del 43%. C’era una correlazione significativa tra lo stadio e la sopravvivenza: i pazienti con sarcoma in stadio I avevano una sopravvivenza migliore dei pazienti con stadio IIb (P≪0.05). Il grado e il diametro del tumore non sono risultati influire sulla sopravvivenza. Il sottotipo istologico, il fattore T, il coinvolgimento linfonodale e la presenza di coinvolgimento microscopico dei margini di resezione comprendevano troppo pochi soggetti per consentire il calcolo delle tendenze statistiche. I risultati patologici e l’esito sono riportati per i 18 pazienti nella tabella 1.

4 Discussione

I sarcomi primari del polmone sono rari e quasi tutte le descrizioni di questi tumori nella letteratura sono confuse, in primo luogo perché il numero di pazienti resecati è piccolo, da 17 nella serie di Nascimento e collaboratori a 29 in quella di MacCormack e Martini riportata da Burt e Zakowski, e in secondo luogo perché la maggior parte delle serie includeva sia tumori resecati che non trattati chirurgicamente. Nel complesso, cinque serie recenti pubblicate tra il 1982 e il 1999 possono essere confrontate con il presente studio che, per quanto ne sappiamo, è il primo rapporto che include solo pazienti trattati chirurgicamente (Tabella 2). I sarcomi primari del polmone comprendono un ampio gruppo eterogeneo di neoplasie con somiglianze morfologiche alle loro controparti dei tessuti molli. I rapporti precedenti suggerivano che i tipi più comuni di sarcomi primari del polmone erano istiocitomi fibrosi maligni, leiomiosarcomi, fibrosarcomi, emangiopericitomi e rabdomiosarcomi. L’istiocitoma fibroso maligno (MFH) mostra una miscela di differenziazione fibroblastica e istiocitica. I leiomiosarcomi hanno origine dalla muscolatura liscia delle vie aeree di conduzione o di transizione o dai vasi sanguigni. I fibrosarcomi hanno origine dai fibroblasti e sono composti da cellule fusate e collagene. I rabdomiosarcomi nascono da cellule muscolari scheletriche ectopiche o derivano da una differenziazione difettosa di cellule mesenchimali primitive.

4.1 Presentazione clinica e diagnosi pre-operatoria

I sarcomi polmonari possono essere presenti in tutte le fasi della vita come un nodulo polmonare solitario o come un enorme tumore della cavità toracica. Alla radiografia del torace, sono noti per apparire come una massa ben circoscritta nel polmone che tende ad espandersi localmente verso la parete del torace o il mediastino. Tuttavia, nella nostra serie, i risultati radiologici erano aspecifici, e avrebbero potuto applicarsi a qualsiasi tipo di cancro del polmone. Un tumore che cresce nel lume bronchiale è stato trovato in sette dei nostri 18 pazienti, rispetto a 13 su 24 nella serie studiata da Regnard e collaboratori. Abbiamo ottenuto campioni di tessuto pre-operatorio che hanno portato ad una corretta diagnosi patologica solo nel 39% dei casi.

4.2 Chemioterapia pre-operatoria e trattamento adiuvante

MacCormack e Martini hanno dimostrato che i 29 pazienti della loro serie sottoposti a resezione chirurgica completa sono sopravvissuti significativamente più a lungo degli otto che hanno ricevuto radioterapia e dei cinque che non hanno avuto alcun trattamento . Regnard e collaboratori hanno confermato che il più importante predittore di sopravvivenza era la completezza della resezione. In questo contesto, riportiamo per la prima volta i casi di due pazienti con sarcomi polmonari primari decisamente non resecabili, per i quali la chemioterapia pre-operatoria ha permesso una resezione macroscopicamente completa in entrambi i casi, e una resezione microscopicamente completa in un caso (Figg. 1 e 2). Questi due pazienti erano vivi e liberi da malattia ricorrente rispettivamente 20 e 58 mesi dopo l’intervento. Non siamo riusciti a trovare nessun’altra serie che includesse pazienti sottoposti a chemioterapia pre-operatoria prima della resezione del sarcoma polmonare primario. Solo Wu, in un case report, ha dichiarato che la chemioterapia pre-operatoria è stata utilizzata per un paziente ad alto rischio chirurgico per un emangiopericitoma resecabile.

I criteri che giustificano la radioterapia o la chemioterapia post-operatoria, e il loro impatto sulla sopravvivenza, non possono ancora essere determinati perché sono stati dati a proporzioni diverse di pazienti nelle serie riportate in letteratura. In generale, come nella nostra serie, erano giustificati da una resezione incompleta, margini invasi, coinvolgimento linfonodale e tumori di alto grado o di grandi dimensioni.

4.3 Gestione chirurgica

Poiché la resezione radicale con margini liberi patologici è, quando possibile, l’opzione migliore, le resezioni segmentarie o a cuneo, quando fatte per piccoli tumori periferici, sembrano aumentare i tassi di recidiva. Di conseguenza, quando il tumore è unico, la lobectomia o, quando necessario, la pneumonectomia, rimane il gold standard. A causa dell’alta percentuale di tumori di grandi dimensioni nella maggior parte delle serie, le resezioni estese alla parete toracica, al diaframma, alla vena cava superiore o al padiglione auricolare includevano sei pazienti su 18 nella nostra serie e sei su 19 per Bacha e colleghi, che hanno riportato l’uso del bypass cardiopolmonare in tre pazienti con margini di resezione negativi in due di essi. I sarcomi polmonari primari raramente si diffondono ai linfonodi, ma Regnard e colleghi hanno trovato un coinvolgimento N2 in due dei 20 pazienti resecati, e un coinvolgimento N1 in tre. Questo giustifica la dissezione linfonodale mediastinica sistematica come quella eseguita per qualsiasi tumore polmonare, principalmente a scopo di stadiazione ma anche con un intento curativo.

4.4 Risultati patologici

Nel nostro studio, il MFH era il tipo istologico più comune diagnosticato con sarcoma indifferenziato, ma in una percentuale inferiore di pazienti rispetto alla serie riportata da Bacha e collaboratori. Tuttavia, in tutte le altre serie per le quali sono stati forniti risultati patologici, il leiomiosarcoma era la forma più comunemente riportata di sarcoma polmonare primario. Dopo la resezione chirurgica completa per MFH, Lee et al. hanno riportato una sopravvivenza migliore rispetto alla resezione per altri sarcomi, ma nessun altro dato sembra supportare questa relazione. È discutibile affermare se i tre sarcomi che erano sia nella parete del torace che nel polmone debbano essere considerati come sarcomi primari del polmone o come sarcomi della parete del torace. Infatti, nessuno studio patologico può escludere l’origine precisa di tali sarcomi (istiocitoma fibroso maligno, fibrosarcoma e rabdomiosarcoma). In accordo con Regnard e soci, abbiamo considerato queste lesioni, in cui l’invasione della parete toracica era minima rispetto al coinvolgimento polmonare, come sarcomi primari del polmone.5 Fattori prognostici

Come già detto, la resezione macroscopica completa è la base di qualsiasi trattamento a scopo curativo nel campo dei sarcomi polmonari primari, ma l’impatto sulla sopravvivenza dei margini microscopicamente invasi rimane poco chiaro, soprattutto perché è raramente menzionato nei diversi studi. Di conseguenza, solo Bacha e collaboratori hanno riportato che sei pazienti su 20 avevano margini di resezione positivi. Le dimensioni del tumore erano il fattore prognostico più comunemente individualizzato. Una dimensione maggiore di 5 cm, secondo Nascimento et al. , e maggiore di 4 cm secondo Jansen e collaboratori, indicava una prognosi sfavorevole. Nella serie trattata da MacCormack e Martini e riportata da Burt e Zakowski , c’era anche una tendenza verso una migliore sopravvivenza per i pazienti con tumori con un diametro di 5 cm o meno. Come Regnard e Bacha, non abbiamo trovato che le dimensioni del tumore fossero di importanza prognostica, probabilmente a causa dei pochi tumori piccoli in queste tre serie. Solo Jansen e collaboratori hanno dimostrato che i sarcomi di grado 3 avevano una prognosi peggiore dei sarcomi di grado 1. Il presente studio conferma l’importanza prognostica del sistema internazionale rivisto di stadiazione del cancro del polmone TNM quando applicato ai sarcomi polmonari primari, come dimostrato da Regnard e collaboratori. Tuttavia, questo fattore non è stato studiato in altre serie.