Trattamento delle cicatrici ipertrofiche e dei cheloidi
La PDL è ampiamente considerata la terapia di prima linea tra i laser per il trattamento di cicatrici ipertrofiche e cheloidi. In questi casi, la terapia PDL è di solito eseguita in un ambiente ambulatoriale. Se l’anestesia è giustificata, è sufficiente una crema di lidocaina topica (per esempio, 30% di lidocaina in polvere in una base di crema miscibile con acqua) con o senza occlusione per 30 minuti. La miscela eutettica di lidocaina 2,5% e prilocaina 2,5% in crema o lidocaina liposomiale 4% in crema con o senza occlusione per 30-60 minuti prima del trattamento sono altre alternative ragionevoli. Tutte le creme e il trucco devono essere rimossi con una garza bagnata prima dell’irradiazione laser. I pazienti con cicatrici in luoghi sensibili del corpo (ad esempio, labbra, seno, perineo, dita) possono beneficiare di iniezioni intralesionali o blocchi nervosi.
La tecnica chirurgica richiede una serie di impulsi laser adiacenti non sovrapposti erogati su tutta la larghezza della cicatrice. L’intera cicatrice dovrebbe essere trattata ad ogni sessione. La dimensione, lo spessore, la posizione e il colore della cicatrice, così come il tipo di pelle del paziente, determinano la densità di energia da utilizzare. Le cicatrici meno fibrotiche in aree sensibili della pelle (ad esempio, petto anteriore e seno) richiedono densità di energia inferiore, mentre le cicatrici più spesse o più scure possono essere trattate con fluenze più elevate (vedi considerazioni sul trattamento con laser a coloranti pulsati e protocollo nel Sommario).
In generale, i trattamenti dovrebbero iniziare a fluenze più basse, consentendo la flessibilità di regolazione dell’energia verso l’alto a seconda della risposta della cicatrice ai trattamenti precedenti. Se la sessione iniziale di trattamento produce risultati benefici, la densità di energia dovrebbe rimanere costante nei trattamenti successivi. Se sono stati ottenuti risultati minimi, si dovrebbe considerare di aumentare le fluenze di trattamento a passi del 10%. Se il paziente riporta vescicolazione o croste post-operatorie, considerare una fluenza inferiore con particolare attenzione alla tecnica operativa (cioè, evitare la sovrapposizione degli impulsi).
La porpora postoperatoria dopo il trattamento con la PDL si risolve di solito entro 7-10 giorni. Durante il processo di guarigione, il paziente deve evitare manipolazioni estranee dell’area di trattamento. Le docce sono permesse, ma si deve fare attenzione ad asciugare leggermente le aree laserate. La pulizia delicata dell’area di trattamento con acqua e sapone delicato seguita dall’applicazione di una pomata topica può essere usata per mantenere l’area pulita. Un bendaggio antiaderente dovrebbe coprire l’area trattata. L’area trattata dovrebbe essere valutata tra circa 6-8 settimane, e a quel punto può essere effettuato un altro trattamento laser.
L’effetto avverso più comune è l’iperpigmentazione della pelle laserata. L’iperpigmentazione svanisce spontaneamente con l’evitamento o la protezione dall’esposizione al sole. Se l’iperpigmentazione è presente, considerare il rinvio dei trattamenti laser successivi per evitare l’interferenza di un cromoforo concorrente (o bersaglio), come la melanina. Considerare la prescrizione di una crema contenente idrochinone (applicata qd-bid) per accelerare il processo di dissolvenza.
Occasione, i pazienti sviluppano una dermatite allergica da contatto secondaria all’uso topico di antibiotici o una dermatite irritante da un bendaggio adesivo. Se è presente un’eruzione cutanea post-laser, determinare se si tratta di una normale risposta purpurica o non purpurica e non correlata all’irradiazione laser. Se viene riportato un prurito concomitante, considerare la dermatite da contatto. Una leggera crema corticosteroidea topica dovrebbe essere applicata fino alla risoluzione della dermatite. L’agente incriminato dovrebbe essere immediatamente interrotto.
Le cicatrici ipertrofiche hanno una media di almeno il 50-80% di miglioramento dopo 2 trattamenti laser. Le cicatrici cheloidi e le cicatrici ipertrofiche più fibrotiche di solito richiedono ulteriori trattamenti laser per raggiungere i risultati desiderati.
Da notare, le cicatrici cheloidi sono state trattate anche con agenti chemioterapici come il 5-fluorouracile (5-FU). Questo è stato notato per avere un basso tasso di recidiva. Altre opzioni di trattamento sono la radioterapia concomitante, l’iniezione di corticosteroidi e l’interferone.
Trattamento delle strie distensae
La PDL 585 o 595-nm può essere usata nel trattamento delle strie distensae, che rispondono meglio alle densità di energia più basse (3 J/cm2). Impulsi laser adiacenti e non sovrapposti vengono erogati in modo da coprire ogni singola stria distensae. Le striae distensae irradiate non mostrano tipicamente la caratteristica porpora osservata con il trattamento di cicatrici ipertrofiche e cheloidi. A causa delle fluenze più basse, le strie di solito appaiono leggermente rosa, il che rappresenta una lieve iperemia ed edema del tessuto postoperatorio. La vescicolazione e la crosta non dovrebbero verificarsi quando si utilizzano fluenze e tecniche operative adeguate. In genere, solo 1-2 sessioni di trattamento sono necessarie per ottenere i risultati desiderati.
I laser ad anidride carbonica ablativi e non ablativi sono stati utilizzati anche nel trattamento delle strie. Yang e colleghi hanno eseguito uno studio per confrontare questi trattamenti laser in pazienti etnici. Ventiquattro pazienti sudcoreani con vari gradi di striae albae atrofiche nell’addome sono stati arruolati in uno studio randomizzato, cieco e suddiviso. I pazienti sono stati trattati con il laser Er:glass frazionato da 1.550-nm e con il resurfacing ablativo del laser ad anidride carbonica frazionato. Ogni metà della lesione addominale è stata selezionata a caso e trattata 3 volte a intervalli di 4 settimane utilizzando gli stessi parametri. Anche se non differiscono statisticamente, entrambi i trattamenti con il laser frazionale non ablativo e il laser frazionale ablativo al biossido di carbonio hanno mostrato un significativo miglioramento clinico e istopatologico delle striae distensae rispetto ai siti di pretrattamento.
La gestione postoperatoria è simile al protocollo seguito dai pazienti trattati per cicatrici ipertrofiche e cheloidi. Istruire i pazienti a pulire delicatamente le aree di trattamento con acqua e un sapone delicato. Un unguento topico come il petrolato dovrebbe essere applicato quotidianamente e l’area di trattamento coperta con una benda antiaderente. I pazienti dovrebbero essere avvisati di evitare l’esposizione al sole dell’area di trattamento durante il corso del trattamento.
Trattamento delle cicatrici atrofiche
Il rimodellamento delle cicatrici atrofiche del viso con la vaporizzazione laser ad anidride carbonica ed Er:YAG è diventata una procedura molto desiderata dai pazienti. Attraverso l’ablazione selettiva del tessuto contenente acqua, entrambi i sistemi laser offrono una vaporizzazione prevedibile e riproducibile del tessuto, offrendo una maggiore precisione rispetto alla dermoabrasione. Durante il resurfacing laser, l’epidermide e una porzione variabile del derma vengono distrutte. In uno studio del 1996, Fitzpatrick e colleghi hanno dimostrato che la profondità della vaporizzazione della pelle e la necrosi residua secondaria al resurfacing laser ad anidride carbonica erano direttamente proporzionali all’energia dell’impulso e al numero di passaggi del laser.
I laser pulsati Er:YAG sono 10 volte più selettivi per l’acqua rispetto alle loro controparti ad anidride carbonica; pertanto, determinano una maggiore vaporizzazione dei tessuti e un ridotto danno termico residuo al derma. L’eritema postoperatorio è diminuito; tuttavia, il limitato effetto fototermico sul tessuto è controbilanciato da una diminuzione complessiva del miglioramento clinico. Pertanto, il resurfacing laser Er:YAG a impulsi brevi produce una minore contrazione del collagene rispetto a quella osservata con il trattamento laser ad anidride carbonica. Per le cicatrici atrofiche più lievi, l’Er:YAG può essere la modalità preferita, dati i tempi di recupero post-operatorio più brevi.
A prescindere dal sistema, gli obiettivi sono 2: (1) ammorbidire la transizione tra la rientranza atrofica e la pelle intatta (normale) che la circonda e (2) stimolare la produzione di collagene nella zona atrofizzata. L’intera unità cosmetica deve essere trattata per minimizzare il mismatch testuale o di colore. Se si tratta una cicatrice isolata, si dovrebbe considerare il resurfacing spot. Nel tentativo di diminuire il tempo di trattamento quando si trattano grandi aree cutanee con il laser, si può usare un manipolo a scansione. Una volta ottenuta la deepithelialization (tipicamente richiedendo 1 passaggio con il laser ad anidride carbonica a 300 mJ e 2-3 passaggi con il laser Er:YAG a 5 J/cm2), i bordi della cicatrice, o le spalle, possono essere ulteriormente scolpiti con ulteriori passaggi laser vaporizzanti. Il tessuto parzialmente essiccato deve essere rimosso con una garza imbevuta di soluzione salina o di acqua dopo ogni passaggio del laser per evitare la carbonizzazione.
In genere, 300 mJ di energia e 60 watt di potenza con pattern di dimensioni e forme variabili sono i parametri utilizzati con il dispositivo di scansione CPG (Computer Pattern Generator) (Coherent UltraPulse). I dispositivi di scansione collegati ad altri sistemi laser ad anidride carbonica (Sharplan FeatherTouch o Luxar NovaPulse) possono essere utilizzati a 5-20 watt per scansione, a seconda del sistema e della gravità della cicatrice. Le dimensioni delle scansioni che vanno da 4 a 10 mm di diametro sono consegnate all’area di trattamento. Il trattamento di solito richiede 2-3 passaggi, e il medico dovrebbe fare attenzione a rimuovere tutto il tessuto parzialmente essiccato tra un passaggio e l’altro. I bordi delle singole cicatrici possono essere ulteriormente scolpiti utilizzando spot di diametro inferiore o scansioni dopo il trattamento dell’intera unità cosmetica.
Il laser Er:YAG è usato con uno spot di 5 mm a 1-3 J (5-15 J/cm2) per deepithelizzare e scolpire le cicatrici individuali. Una tecnica laser simile al sistema ad anidride carbonica viene utilizzata con Er:YAG; tuttavia, poiché la vaporizzazione di Er:YAG non produce tipicamente una quantità significativa di tessuto parzialmente essiccato, la pulizia tra le passate del laser non è necessaria tranne che nelle aree con peli (per ridurre la conduzione termica alla pelle attraverso i peli superficiali bruciati). L’emorragia si osserva in genere al terzo passaggio del laser come risultato della penetrazione dermica e dell’incapacità del laser Er:YAG di fotocoagulare i vasi sanguigni.
Quando si usa il laser ad anidride carbonica o il laser Er:YAG, la pelle trattata appare eritematosa ed edematosa immediatamente dopo l’intervento, con un ulteriore peggioramento nelle 48 ore successive a causa del distacco del tessuto coagulato. La palliazione sintomatica può essere ottenuta con l’applicazione di impacchi freschi, emollienti topici, elevazione notturna della testa o medicazioni semiocclusive. La prima settimana postoperatoria è critica. È importante monitorare da vicino i pazienti per le risposte di guarigione appropriate e le complicazioni come la dermatite e l’infezione. Per il resurfacing laser Er:YAG, la riepitelizzazione richiede in genere 4-7 giorni, mentre il resurfacing laser al biossido di carbonio richiede 7-10 giorni.
Un effetto avverso significativo che può verificarsi sia con l’anidride carbonica che con Er:YAG è l’iperpigmentazione transitoria. Anche se l’iperpigmentazione è più comune nei pazienti con tonalità di pelle più scura, può verificarsi in qualsiasi tipo di pelle. L’iperpigmentazione transitoria si osserva all’inizio del decorso postoperatorio, che si verifica circa 1-2 mesi dopo il trattamento. Mentre il processo è di solito auto-limitato, la risoluzione può essere accelerata con creme sbiancanti (per esempio, idrochinone, arbutina) o preparati acidi (per esempio, glicolico, retinoico, azelaico, kojic, ascorbico). L’ipopigmentazione è una sequela relativamente tardiva del trattamento (tipicamente osservata ≥ 6 mesi dopo l’intervento) e sembra essere permanente.
L’infezione è un’altra preoccupazione postoperatoria perché la pelle riepitelizzante è vulnerabile alle infezioni batteriche (per esempio, stafilococchi, pseudomonas), virali (per esempio, herpes simplex) e fungine (per esempio, organismi Candida). L’incidenza può essere ridotta con l’uso appropriato di antibiotici profilattici e, soprattutto, una cura aggressiva della ferita postoperatoria. Il sospetto di infezione deve essere diagnosticato e trattato precocemente.
Le complicazioni più gravi del resurfacing laser includono cicatrici ipertrofiche e formazione di ectropion, che possono derivare da una tecnica laser intraoperatoria troppo aggressiva. Le cicatrici da ustione ipertrofiche possono essere efficacemente trattate con l’irradiazione PDL 585 nm come descritto in precedenza; l’ectropion richiede tipicamente una ricostruzione chirurgica.
Il rimodellamento del collagene con un ulteriore miglioramento della cicatrice può verificarsi per 12-18 mesi dopo l’intervento, quindi considerare di posticipare il ritrattamento delle cicatrici residue per almeno 1 anno per valutare accuratamente il miglioramento clinico. Il sistema laser Er:YAG, sebbene efficace nel trattamento delle cicatrici atrofiche, non offre la stessa quantità di rimodellamento del collagene del sistema laser ad anidride carbonica. Il laser Er:YAG dovrebbe essere riservato allo scolpire i bordi delle singole cicatrici e al trattamento delle cicatrici da acne lievi.
Trattamento delle cicatrici da acne
I laser sono opzioni relativamente sicure ed efficaci che rimodellano la pelle per migliorarne l’aspetto. Oltre ai laser, numerose modalità possono essere utilizzate per trattare le cicatrici da acne, tra cui l’escissione, il punch grafting, la subcision, la criochirurgia, i filler dermici, i peeling chimici e la compressione con fogli di silicone. Le cicatrici da Ice-pick di solito si estendono troppo in profondità nel derma per essere raggiunte dai trattamenti convenzionali e possono richiedere una punch escissione per la rimozione. Per le cicatrici da rotolamento, la terapia dovrebbe essere mirata a trattare l’ancoraggio irregolare sottostante tra il derma e il sottocute. Pertanto, la revisione laser è solitamente limitata alle cicatrici boxcar e superficiali poco profonde.
Il resurfacing laser ablativo con un laser ad anidride carbonica o Er:YAG può essere vantaggioso. Dopo il trattamento iniziale, lasciare che la pelle guarisca, il che può richiedere 6-8 settimane. L’eritema postoperatorio può durare fino a 12 settimane. Le cicatrici possono essere trattate con ulteriori sessioni laser per ottenere il rimodellamento dermico e l’aspetto della pelle desiderato.
Come detto, il resurfacing con un laser ad anidride carbonica può comportare molti rischi potenziali come l’ipopigmentazione post-trattamento ritardata e le cicatrici, così come la guarigione prolungata dopo la procedura. Questo laser ablativo può essere efficace da solo per le cicatrici dopo l’acne, ma i rischi devono essere considerati prima che un paziente si sottoponga a questa procedura. Per migliorare la selettività del laser ad anidride carbonica, alcuni hanno provato a combinarlo con un laser ad Er, che viene captato più preferibilmente del fascio di anidride carbonica (dettagliato sotto). La distruzione cutanea del laser ad erbio è molto più localizzata perché l’energia si dissipa rapidamente all’interno dei tessuti bersaglio. Questa procedura è più selettiva e meno dannosa per la pelle rispetto al resurfacing laser ad anidride carbonica.
Il laser ad anidride carbonica può essere usato per trattare prima la cicatrice, seguita dall’irradiazione con un laser Er per rimodellare ulteriormente il tessuto ablato e trattato con l’anidride carbonica. Questo accelera il processo di guarigione della ferita e riduce le potenziali complicazioni associate all’uso del solo laser ad anidride carbonica.
In contrasto con il resurfacing ablativo, i laser non ablativi non disturbano sensibilmente l’epidermide, ma forniscono energia termica e danno al derma sottostante. Questi laser inducono il rimodellamento e la produzione di collagene, che è prevalentemente di tipo III. Col tempo, l’espressione del collagene cambia per contenere una proporzione maggiore di collagene di tipo I. Con questi laser, il miglioramento clinico di solito richiede più di un trattamento e i risultati possono continuare a migliorare mesi dopo che i trattamenti laser sono stati completati.
Nel 1996, Alster e McMeekin hanno dimostrato che il PDL 585-nm poteva migliorare le cicatrici eritematose e ipertrofiche dell’acne. In 22 pazienti, miglioramenti significativi nella struttura e nel rossore sono stati visti dopo 1 o 2 trattamenti (6-7 J/cm2; 7-mm di dimensione dello spot). Sei settimane dopo un solo trattamento laser, il miglioramento medio era del 67,5%. Otto dei pazienti hanno ricevuto un ulteriore trattamento laser e hanno visto un miglioramento medio del 72,5% 6 settimane dopo.
Le cicatrici acneiche sono state trattate con un laser Nd:YAG 1064-nm Q-switched. Undici pazienti con cicatrici atrofiche da lievi a moderate sono stati trattati con 5 sessioni laser a intervalli di 3 settimane. Il laser è stato impostato con una fluenza media di 3,4 J/cm2, una durata dell’impulso da 4 a 6 nanosecondi e una dimensione dello spot di 6 mm. La rugosità della pelle era significativamente migliore (23,3%) 1 mese dopo la quinta sessione laser. Ulteriori miglioramenti sono continuati nel tempo. Al follow-up di 6 mesi, i pazienti hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del 39,2% rispetto alle misurazioni di base. Questo miglioramento duraturo è probabilmente dovuto a un rimodellamento duraturo del collagene dermico dopo la conclusione dei trattamenti laser. I risultati a lungo termine e il profilo di sicurezza (cioè, eritema da lieve a moderato, dolore, petecchie puntuali) permettono a questo laser di essere una valida opzione per i pazienti con cicatrici atrofiche da lievi a moderate.
Il laser Nd:YAG 1320 nm con uno spray refrigerante criogenico incorporato è stato utilizzato per le cicatrici da acne. Nel 2004, Sadick e Schecter hanno trattato 8 pazienti con 6 irradiazioni mensili di 3 passaggi ciascuna e hanno trovato un modesto miglioramento. Le cicatrici da ghiaccio senza fibrosi hanno risposto più favorevolmente di quelle con tratti fibrosi. Miglioramenti statisticamente significativi sono stati notati in 7 degli 8 pazienti 5 mesi e 1 anno dopo gli ultimi trattamenti. Quando sono stati utilizzati solo 3 trattamenti, un altro studio ha trovato che le cicatrici atrofiche sono migliorate maggiormente. Nei pazienti asiatici, ci può essere solo una risposta lieve. Su 27 pazienti trattati, 8 non avevano alcun miglioramento oggettivo e 9 erano solo leggermente migliori rispetto al basale. Questa modalità può produrre risultati migliori se combinata con un’altra modalità, come la chirurgia o una sorgente di luce pulsata intensa (IPL).
Un confronto del 2004 di Tanzi e Alster ha valutato l’efficacia di un laser a diodo 1450-nm rispetto a un Nd:YAG 1320-nm per le cicatrici atrofiche del viso. Venti pazienti con cicatrici da lievi a moderate hanno ricevuto 3 trattamenti mensili ciascuno. Ogni metà del viso del paziente è stata randomizzata a 1 dei 2 laser. Dopo aver completato i trattamenti, l’effetto clinico maggiore è stato visto a 6 mesi, che era coerente con l’aumento istologico osservato nella produzione di collagene. Solo miglioramenti modesti sono stati visti con entrambi i laser, ma il laser a diodo 1450-nm ha portato a miglioramenti maggiori. Entrambi i laser sono opzioni sicure e non invasive per migliorare l’aspetto delle cicatrici atrofiche del viso da lievi a moderate.
Una recente tecnologia laser, i laser frazionati, forniscono luce ad alta intensità frazionata attraverso lenti focalizzate per generare uniformemente matrici di colonne microscopiche di lesioni termiche circondate da tessuto non ferito. Le minuscole colonne di lesioni sono chiamate zone microscopiche di trattamento termico. L’operatore può regolare l’energia del laser e la densità delle zone microscopiche di trattamento termico. Molti dispositivi laser frazionali sono stati approvati per il trattamento di cicatrici da acne, rizomi periorbitali, resurfacing della pelle, coagulazione dei tessuti molli e melasma.
Il tessuto circostante non danneggiato consente una riserva di tessuto vitale, permettendo una rapida riparazione epidermica, riducendo il tempo di inattività del paziente. Entrambi i laser frazionali ablativi e non ablativi sono stati provati con successo per il trattamento delle cicatrici.
In uno studio del 2009, è stata valutata l’efficacia e la sicurezza del laser frazionale non ablativo, 1540-nm Er:glass nel trattamento delle cicatrici chirurgiche e post-traumatiche. Uno studio istologico è stato condotto su una cicatrice post-chirurgica per seguire il corso del tempo della guarigione dopo il trattamento e l’impatto del trattamento frazionale sulla normalizzazione del tessuto cicatriziale, rispetto ai risultati istologici di base della cicatrice. I risultati istologici hanno dimostrato una rapida riepitelizzazione dell’epidermide entro 72 ore dal trattamento. Il rimodellamento del tessuto cicatriziale con il rinnovamento e la riorganizzazione delle fibre di collagene nel derma è stato notato 2 settimane dopo il trattamento. Rispetto alla linea di base, il 73% delle cicatrici trattate è migliorato del 50% o più e il 43% del 75% o più.
Inoltre, viene suggerita una nuova terapia combinata che incorpora il dot peeling (l’applicazione focale di concentrazioni più elevate di acido tricloroacetico), la subcision e l’irradiazione laser frazionata. In uno studio pilota, l’efficacia e la sicurezza di questo metodo sono state studiate per il trattamento delle cicatrici da acne. I punteggi di gravità delle cicatrici da acne sono diminuiti in media del 55,3%. L’ottanta per cento dei pazienti ha riportato un miglioramento significativo o marcato.
Cho et al hanno studiato l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti a sessione singola dei sistemi di fototermolisi frazionata drogata a Er 1550-nm e dei sistemi laser frazionati ad anidride carbonica 10.600-nm per le cicatrici da acne attraverso uno studio randomizzato, split-face, in cieco con 8 pazienti con cicatrici da acne. Metà del viso di ogni soggetto è stato trattato con un sistema di fototermolisi frazionale e l’altra metà è stata trattata con un sistema laser frazionale ad anidride carbonica. A 3 mesi dal trattamento, il grado medio di miglioramento basato sulla valutazione clinica è stato di 2 ± 0,5 per il sistema di fototermolisi frazionale e di 2,5 ± 0,8 per i sistemi laser frazionati ad anidride carbonica.
Uno studio clinico pilota del 2010 ha dimostrato che il laser potrebbe essere utilizzato anche immediatamente dopo l’intervento chirurgico per ridurre l’aspetto delle cicatrici. La tecnica laser-assistita di guarigione della pelle (LASH) induce un aumento di temperatura nella pelle, che modifica il processo di guarigione delle ferite. Capon et al hanno dimostrato che il trattamento con laser a diodo 810-nm, eseguito immediatamente dopo l’intervento, può migliorare l’aspetto di una cicatrice chirurgica. La dose gioca un ruolo significativo nel miglioramento della cicatrice e deve essere ben controllata. Gli autori hanno inoltre suggerito che il LASH potrebbe essere utilizzato per la revisione delle cicatrici ipertrofiche.
Wada e colleghi hanno eseguito uno studio aperto su 24 pazienti giapponesi (17 donne e 7 uomini, di età compresa tra 15 e 44 anni) con cicatrici da acne sul viso trattati con 5 sessioni di laser a diodo a bassa energia, a doppio passaggio, 1450-nm, a intervalli di 4 settimane. La durata media delle cicatrici da acne prima di ricevere la terapia laser era di 4,8 anni (range 1-9 anni). La valutazione clinica da parte dei medici e con fotografie è stata condotta al basale, 1 mese dopo il trattamento finale, e ad una visita di follow-up di 3 mesi. Le terapie topiche per l’acne vulgaris erano permesse durante il periodo di follow-up. Tutti i pazienti hanno completato le 5 sessioni di trattamento. Il 75% dei soggetti ha mostrato almeno il 30% di miglioramento delle cicatrici da acne. Alla valutazione di follow-up di 3 mesi, il 92,9% dei soggetti con un miglioramento superiore al 30% ha mantenuto l’efficacia.