La diagnosi differenziale delle lesioni delle masse epatiche è ampia e arrivare alla giusta diagnosi può essere impegnativo, specialmente sulle agobiopsie. La diagnosi differenziale dei tumori epatici nei bambini è diversa da quella degli adulti e va oltre lo scopo di questa revisione. Negli adulti, l’approccio varia a seconda dell’età, del sesso e della presenza di una malattia epatica di fondo. Le lesioni possono essere divise ampiamente in primarie e metastatiche (secondarie), e le lesioni primarie possono essere ulteriormente suddivise in quelle di origine epatocellulare e non epatocellulare. La prima categoria è costituita da lesioni benigne e maligne derivanti da epatociti, mentre la seconda categoria comprende tumori biliari, mesenchimali, ematopoietici e vascolari. La discussione delle neoplasie non epiteliali esula dallo scopo di questa recensione. Le lesioni epatocitarie comprendono noduli displastici, iperplasia nodulare focale, adenoma epatico e carcinoma epatocellulare, e la diagnosi differenziale può essere impegnativa e richiede una correlazione clinicopatologica e l’applicazione di marcatori immunoistochimici (IHC). Il fegato è un sito comune per le metastasi, a volte presentandosi con un sito primario sconosciuto, e un adeguato workup è la chiave per arrivare alla diagnosi corretta. La diagnosi corretta in questo contesto richiede un approccio sistematico con attenzione alle caratteristiche istologiche, ai risultati di imaging, alla presentazione clinica e all’uso giudizioso dei marcatori IHC. L’elenco degli anticorpi che possono essere utilizzati per questo scopo continua a crescere continuamente. È importante per i patologi essere aggiornati sulla sensibilità e specificità di questi marcatori e sul loro ruolo diagnostico e sulle implicazioni cliniche. Lo scopo di questa revisione è quello di delineare la diagnosi differenziale delle masse epatiche negli adulti e discutere un approccio algoritmico per fare una diagnosi corretta.