- Abstract
- 1. Introduzione
- 2. Ricerca della letteratura
- 3. SNPs e il rischio per la malattia di Parkinson
- 4. Interazioni tra SNCA SNPs e fattori ambientali
- 5. Interazioni tra SNPs SNCA e risultati clinici del PD
- 6. Effetti biologici degli SNPs SNCA
- 7. Background genetico, etnia e l’effetto degli SNPs SNCA
- 8. Conclusioni
- Conflitti di interesse
- Riconoscimenti
Abstract
C’è una crescente evidenza del contributo della suscettibilità genetica all’eziologia della malattia di Parkinson (PD). Le variazioni genetiche nel gene SNCA sono ben stabilite da studi di linkage e di associazione genome-wide. Sono state trovate associazioni positive di polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) in SNCA e aumento del rischio di PD. Tuttavia, il ruolo delle varianti SNCA in tratti individuali o fenotipi di PD è sconosciuto. Qui, abbiamo rivisto la letteratura attuale e identificato 57 studi, eseguiti in quattordici paesi diversi, che hanno studiato le varianti SNCA e la suscettibilità al PD. Abbiamo discusso i risultati in base a fattori ambientali, storia di PD, esiti clinici ed etnia. In conclusione, gli SNPs all’interno del gene SNCA possono modificare la suscettibilità al PD, portando ad un aumento o ad una diminuzione del rischio. Le associazioni di rischio di alcuni SNPs variano tra i campioni. Da notare che non sono stati trovati studi in popolazioni sudamericane o africane. Ci sono poche informazioni sugli effetti di queste varianti su particolari aspetti clinici della PD, come i sintomi motori e non motori. Allo stesso modo, le prove di possibili interazioni tra SNPs SNCA e fattori ambientali o la progressione della malattia sono scarse. C’è la necessità di espandere l’applicabilità clinica di questi dati, così come di indagare il ruolo degli SNPs SNCA in popolazioni con diversi background etnici.
1. Introduzione
Il morbo di Parkinson (PD) è un disordine neurodegenerativo che è caratterizzato da disfunzioni motorie ma causa anche deficit non motori. Anche se l’eziologia del PD rimane poco chiara, l’interazione tra fattori genetici e ambientali è stata implicata nella comparsa della malattia. Gli studi di associazione genoma-wide (GWAS) hanno identificato varianti di molti geni candidati che contribuiscono alla suscettibilità del PD, come le variazioni del gene SNCA. Inoltre, alcuni polimorfismi di SNCA sono tra i principali fattori di rischio per il PD sporadico.
Il gene SNCA si trova sul cromosoma umano 4 e codifica la proteina alfa-sinucleina. La funzione fisiologica dell’alfa-sinucleina non è completamente compresa. Gli studi hanno dimostrato un ruolo chiave dell’alfa-sinucleina nella regolazione del rilascio dei neurotrasmettitori, della funzione sinaptica e della plasticità dei neuroni dopaminergici. Il coinvolgimento nella trasmissione dopaminergica e la presenza predominante di alfa-sinucleina nei corpi di Lewy denotano la relazione di questa proteina con l’eziologia del PD. Inoltre, i dati genetici supportano il ruolo dell’alfa-sinucleina nel processo patogenetico della malattia. Per esempio, mutazioni missenso nel locus SNCA sono state identificate in forme familiari di PD (A53T, A30P, E46K, e H50Q), così come in pazienti sporadici di PD (A18T e A29S). Inoltre, duplicazioni e triplicati del locus SNCA causano parkinsonismo familiare e correlano con la gravità della malattia.
Le analisi dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) in studi caso-controllo effettuati in diverse popolazioni hanno mostrato un’associazione tra diversi polimorfismi SNCA e il rischio di PD. Per esempio, la ripetizione dinucleotidica REP1 situata nel promotore SNCA (SNCA-REP1) e le varianti della regione non tradotta 3′ (UTR) sono frequentemente studiate. Le variazioni in queste regioni possono aumentare la suscettibilità al PD interferendo con i siti di legame dei fattori di trascrizione e creando o distruggendo i siti bersaglio dei microRNA, che a sua volta modifica l’espressione genica.
Nonostante il fatto che questo tipo di studio sia frequente, le indagini sull’associazione tra SNPs e il rischio di PD in diverse popolazioni mostrano risultati contrastanti. Inoltre, le conseguenze della variabilità genetica sui fenotipi clinici, così come l’interazione tra substrati genetici e ambientali, sono poco chiariti. Idealmente, i dati degli studi SNP migliorerebbero la conoscenza delle vie patofisiologiche e aiuterebbero a indirizzare il miglior programma terapeutico. Questa revisione mira a identificare e confrontare i principali studi di associazione SNP condotti in diverse popolazioni. Il ruolo dei polimorfismi SNCA come fattore di rischio per la PD e la loro associazione con gli esiti clinici sono discussi.
2. Ricerca della letteratura
Abbiamo condotto una ricerca nei database rilevanti PubMed/Medline e Scopus per studi fino a luglio 2016 utilizzando combinazioni delle parole chiave “polimorfismo”, “alfa sinucleina”, “gene SNCA”, e “malattia di Parkinson”. Abbiamo selezionato gli articoli che soddisfano i seguenti criteri di inclusione: (a) articoli scritti in inglese; (b) articoli che descrivevano indagini su SNPs nel gene SNCA; (c) articoli che avevano a disposizione dati sulla distribuzione di alleli e genotipi; (d) studi condotti su esseri umani; (e) studi che includevano partecipanti con diagnosi di malattia di Parkinson. Sono stati selezionati 57 studi per condurre la revisione. Inoltre, pur non soddisfacendo necessariamente i criteri di selezione, altre pubblicazioni rilevanti sono state incluse in tutto l’articolo al fine di fomentare la discussione.
Da ogni studio sono state estratte le seguenti informazioni: autori, anno di pubblicazione, paese della popolazione studiata, numero di pazienti e soggetti di controllo, associazione di rischio con la PD, e indagine sui fattori ambientali e sugli esiti clinici. L’associazione dei polimorfismi SNCA e la suscettibilità al PD è stata spesso valutata confrontando la frequenza dell’allele di rischio e dei genotipi di rischio nei pazienti e nei controlli. I valori dell’odds ratio (OR) e dell’intervallo di confidenza (95% CI) indicavano la caratteristica e la significatività dell’associazione (valori OR superiori a 1 indicavano un aumento del rischio e valori inferiori a 1 suggerivano un rischio ridotto).
La tabella 1 riassume i dati principali dei 57 studi selezionati. La maggior parte degli studi sono stati eseguiti in popolazioni caucasiche e asiatiche. Gli studi sono stati condotti in quattordici paesi diversi (Messico, Cina, Russia, Germania, Taiwan, USA, Giappone, Spagna, Italia, Irlanda, Paesi Bassi, Norvegia, Australia e Grecia) assemblando pazienti di venti paesi (Messico, Cina, Russia, Germania, Taiwan, USA, Giappone, Spagna, Italia, Norvegia, Paesi Bassi, Serbia, Irlanda, Australia, Francia, Grecia, Polonia, Svezia, Iran e Australia). Le dimensioni del campione variavano da 91 a 5302 pazienti nei gruppi PD. L’età media all’esordio della PD variava da 45,2 a 68,2 anni.
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| ID: identificazione; PD: gruppo malattia di Parkinson; Ctr: gruppo di controllo; SD: deviazione standard. I paesi di origine dei partecipanti erano Nuova Zelanda, Canada, Regno Unito e Stati Uniti. I paesi di origine dei partecipanti erano Australia, Francia, Germania, Grecia, Irlanda, Italia, Norvegia, Polonia, Svezia e USA. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. SNPs e il rischio per la malattia di Parkinson
GWAS hanno identificato 28 loci distinti che modificano il rischio individuale di PD e suggeriscono che i fattori genetici contribuiscono ad almeno un quarto della variazione totale della responsabilità alla PD . I due geni più consistenti per la suscettibilità al PD sporadico sono i geni alfa-sinucleina (SNCA) e proteina tau associata al microtubulo (MAPT), che possono esercitare effetti indipendenti o congiunti sul rischio di PD. Inoltre, varianti in altri geni precedentemente legati a forme autosomiche (LRRK2, PARK16-18, e GBA) hanno anche mostrato associazione con il rischio di PD. Sulla base dei valori di odds ratio e intervalli di confidenza negli studi selezionati, trentanove diversi SNPs nel gene SNCA hanno mostrato un effetto statisticamente significativo sulla suscettibilità PD: nove varianti nell’estremità 5′, nove varianti vicino all’estremità 3′, e 25 varianti di introni (Tabella 2). Le posizioni dei sei SNPs più frequentemente indagati all’interno del gene SNCA sono illustrate nella Figura 1.
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| SNP: polimorfismo a singolo nucleotide. Vedi Tabella 1. Le frecce indicano se lo SNP ha aumentato () o ridotto (↓) la suscettibilità al PD in ogni studio, sulla base di valori di odds ratio e intervalli di confidenza. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Sono stati proposti due grandi blocchi di linkage disequilibrium nel gene SNCA: (1) un blocco 5′ che si estende dalla regione del promotore-enhancer all’esone 4 e (2) un blocco 3′ che include l’introne 4, 3′ UTR, e la regione 3′ end del gene. Gli SNPs nel blocco 3′ hanno presentato un’associazione più espressiva con il PD. Il maggior numero di marcatori significativi nel blocco 3′ attraverso diverse popolazioni suggerisce un effetto causale maggiore per le varianti situate nella fine 3′ rispetto alla fine 5′. Il blocco 3′ contiene elementi con maggiore conservazione attraverso le specie, che sottolineano la sua rilevanza biologica.
Il microsatellite polimorfico REP1 (D4S3481) nella regione promotrice di SNCA è uno dei polimorfismi più frequentemente studiati ed è stato indicato come un fattore di rischio in tredici degli articoli. La regione REP1 gioca un ruolo cruciale nella regolazione dell’espressione della proteina alfa-sinucleina. Le varianti in REP1 sono l’unico polimorfismo funzionale putativo identificato all’interno del locus SNCA. Lo SNP REP1 è un polimorfismo triallelico con gli alleli più lunghi (263 bp) e di lunghezza intermedia (261 bp) solitamente associati ad un aumentato rischio di PD, come si è visto in studi con campioni nordamericani, tedeschi, greci e olandesi. Nel 2006, una meta-analisi che includeva oltre 5000 soggetti ha fornito una forte evidenza che l’allele 263 bp era più frequente nei casi e che l’allele 259 bp era più frequente nei controlli (indicando un rischio diminuito di PD) . Gli altri quattro SNP nella regione 5′ (rs2619362, rs2619363, rs2619364, e rs2583988) hanno contribuito all’aumento del rischio di PD nelle popolazioni nordamericane ed europee.
Ventiquattro varianti introniche sono state associate alla suscettibilità di PD, anche se la funzione precisa di queste varianti di SNCA umano è ancora sconosciuta. Lo SNP rs2736990 nell’introne 4 è stato il più frequente, con l’eccezione di uno studio; questo SNP è stato un fattore di rischio coerente per il PD. Allo stesso modo, gli SNPs rs2572324, rs7684318, e rs894278 hanno anche aumentato la suscettibilità al PD sporadico. Al contrario, una significativa riduzione del rischio di PD è stata trovata per lo SNP rs356186 in campioni italiani, nordamericani e irlandesi.
Di recente, gli SNP situati vicino all’estremità 3′ sono stati identificati anche come fattori di rischio per il PD. All’interno della regione 3′, la maggior parte degli studi si è concentrata su rs356219, rs11931074, e rs356165. Tra questi, lo SNP rs356219 è stato il più studiato, e si distingue come un fattore di rischio coerente per il PD in dodici degli studi. Le varianti nella regione 3′ possono aumentare l’espressione di SNCA a causa della cattiva regolazione del controllo post-trascrizionale. Nella regione non tradotta 3′ (UTR), ci sono siti di legame target per due microRNA (mir-7 e mir-153), e le alterazioni in queste regioni potrebbero influenzare la stabilità dell’mRNA e la traduzione. Inoltre, mir-7 e mir-153 sono stati associati all’espressione dell’mRNA SNCA in studi umani. Lo SNP rs356219 ha mostrato una robusta associazione come marcatore di suscettibilità comune in dodici studi con pazienti provenienti da Russia, Germania, Spagna, Giappone, Cina, USA, Regno Unito e Paesi Bassi. Allo stesso modo, lo SNP rs11931074 ha mostrato un’associazione significativa con un aumento del rischio di PD in sette studi, quattro dei quali sono stati eseguiti in campioni cinesi .
Le varianti rs356221, rs356165, e rs356182 in 3′ UTR anche contribuire significativamente all’aumento del rischio di PD in Germania , USA , Cina , Taiwan , e Paesi Bassi . Questi risultati rafforzano il ruolo di un meccanismo post-trascrizionale nell’eziologia del PD. La variante rs356165 è stata la più espressiva .
4. Interazioni tra SNCA SNPs e fattori ambientali
Nonostante la rilevanza dei dati ambientali per la comprensione dell’eziologia del PD, la maggior parte degli studi contiene poche o nessuna informazione sulle possibili associazioni tra SNCA SNPs e fattori ambientali (Tabella 3).
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| Vedi Tabella 1. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La PD sporadica è considerata un risultato di interazioni complesse tra fattori di rischio genetici e ambientali. L’esposizione professionale ai pesticidi, la vita rurale e il consumo di acqua di pozzo sono stati segnalati per aumentare il rischio di PD. Al contrario, il fumo di sigaretta e l’assunzione di caffeina sono stati indicati come fattori protettivi. Inoltre, anche se in modo meno consistente, un ridotto rischio di PD è stato associato al consumo di alcol. Potenziali interazioni tra SNPs SNCA e l’esposizione ai pesticidi, l’abitudine al fumo, il trauma cranico, o il consumo di caffè e alcol sono stati esaminati in alcuni studi. Nel complesso, i dati hanno dimostrato alcune interazioni a coppie, ma senza raggiungere livelli significativi dopo la correzione Bonferroni. Per esempio, anche se Miyake et al. , Chung et al. , e Gao et al. hanno trovato un significativo effetto protettivo dell’abitudine al fumo contro il PD, corroborando i dati epidemiologici, solo il primo studio ha trovato interazioni significative tra SNPs rs356219 e rs356220 e il fumo.
Meta-analisi hanno rafforzato l’associazione inversa tra fumo di sigaretta e rischio di PD in modo più coerente rispetto ad altri fattori ambientali (vita rurale, consumo di acqua di pozzo, agricoltura e uso di pesticidi). Uno dei meccanismi suggeriti alla base di questa neuroprotezione è la riduzione dei livelli cerebrali dell’enzima monoamino ossidasi B (MAO B), un’isoforma che metabolizza selettivamente la dopamina. Questa riduzione aumenterebbe i livelli di dopamina e diminuirebbe la produzione di perossido di idrogeno e i tassi di stress ossidativo. Una spiegazione alternativa è che il fumo induce l’attività dell’enzima citocromo P-450. Questo enzima è responsabile del metabolismo dei farmaci antipsicotici e la disintossicazione di alcune tossine ambientali come MPTP . A questo proposito, uno studio caso-controllo condotto in paesi europei ha indagato i polimorfismi rilevanti per l’espressione cerebrale e il metabolismo delle sostanze contenute nel fumo di tabacco e ha confermato interazioni significative di SNPs nei geni della famiglia degli enzimi del citocromo P-450 (GSTM1, GSTP1, e NAT2). Tuttavia, non ci sono informazioni sui meccanismi che spiegano l’interazione biologica tra genotipi SNCA e fumo di sigaretta.
5. Interazioni tra SNPs SNCA e risultati clinici del PD
L’influenza dei polimorfismi sulla variabilità fenotipica del PD rimane poco chiara. Infatti, pochi studi hanno indagato specificamente le loro associazioni con particolari aspetti della malattia, come la storia della malattia e gli esiti clinici (Tabella 4).
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| Vedi Tabella 1. Questionari utilizzati: Unified Parkinson Disease Rating Scale-III e Hoehn e Yahr. Questionari utilizzati: Mini-Mental State Examination, Frontal Assessment Battery, Montreal Cognitive Assessment, Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease Cognition, Hopkins Verbal Learning Test-Revised, Letter-Number Sequencing Test e Trail Making Test, Semantic and Phonemic Verbal Fluency Tests, e Benton Judgment of Line Orientation test. Questionari utilizzati: Hamilton Rating Scale for Depression and Anxiety e Beck Depression Inventory. Questionari utilizzati: REM Sleep Behavior Disorder Questionnaire, e Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease Autonomic, Nighttime Sleep, Daytime Sleepiness and Psychiatric Complications. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
L’età di insorgenza è l’aspetto più frequentemente indagato e ben stabilito della storia della malattia. I polimorfismi situati nel promotore (REP1), introni (rs2736990, rs894278), e 3′ regione (rs356219 e rs356165) sono suggeriti per essere predittori di insorgenza più precoce PD in australiano e cinese, spagnolo, tedesco, e campioni del Regno Unito. L’identificazione delle caratteristiche genetiche associate all’insorgenza del PD ha un potenziale rilevante per il targeting terapeutico. In considerazione del fatto che la neurodegenerazione precede la comparsa dei sintomi motori, è fondamentale prevedere il rischio di sviluppare il PD prima delle manifestazioni cliniche.
Anche se ci si aspetta che le varianti SNCA influenzino singoli tratti o fenotipi del PD sporadico, questa associazione è stata poco esplorata negli studi. In uno studio longitudinale con un campione nordamericano, Ritz et al. hanno dimostrato che la variante del promotore REP1-263 bp e l’allele G-rs356165 sono fattori di rischio per una più rapida progressione motoria nei pazienti di PD caucasici e non caucasici (OR 1.66; 95% CI: 0.96-2.88). Wang et al. hanno trovato un’associazione protettiva tra l’allele T-rs11931074 e la gravità motoria. Tuttavia, in un campione più ampio di pazienti caucasici, Markopoulou et al. hanno dimostrato che l’allele REP1-263 pb riduce il rischio di sviluppare disturbi motori. Questa divergenza può essere il risultato di differenze nei metodi di valutazione motoria. Secondo Markopoulou et al, le discrepanze possono anche suggerire un ruolo duplice e dipendente dal tempo di SNCA.
Impairments nella funzione olfattiva sono una comune caratteristica non motoria in fase iniziale di PD, e il genotipo TT-rs11931074 può aumentare il rischio di iposmia nei casi di PD.
Poche altre ricerche hanno evidenziato associazioni deboli o assenti con esiti clinici come ansia o depressione, disturbi del sonno e dell’autonomia, e disturbi cognitivi. Per quanto riguarda le caratteristiche cognitive, Markopoulou et al. hanno dimostrato che l’allele REP1-259 pb ha aumentato il rischio di esiti cognitivi. Trotta et al. hanno trovato associazioni significative degli alleli C-rs10018362, T-rs7689942 e G-rs1348224 con il PD con demenza e hanno anche identificato un aplotipo specifico nell’introne 4 di SNCA (C-rs62306323 e T-rs7689942) associato ad un aumento del rischio di PD con demenza. È importante menzionare che i dati limitati delle associazioni SNP con il fenotipo PD in studi trasversali potrebbero essere legati a un singolo evento di valutazione clinica, che potrebbe mascherare possibili effetti. Gli studi di tali associazioni potrebbero fornire un’importante applicabilità clinica dei risultati significativi degli studi di genotipizzazione. Più studi che valutano aspetti clinici specifici, specialmente con disegni longitudinali, sono necessari per migliorare la comprensione di come i fattori genetici contribuiscono al PD.
6. Effetti biologici degli SNPs SNCA
C’è una crescente evidenza che supporta gli effetti biologici delle varianti genetiche in SNCA, possibilmente modificando l’espressione di alfa-sinucleina. Tra gli studi elencati nella tabella 5, le associazioni delle varianti SNCA-REP1 e 3′ (rs356219 e 11931074) e i livelli di alfa-sinucleina periferica sono stati studiati in popolazioni cinesi e nordamericane. Mata et al. hanno trovato un’associazione del genotipo CC-356219 con un aumento dei livelli plasmatici di alfa-sinucleina. Una variazione nella regione REP1 potrebbe influenzare l’attività trascrizionale aumentando l’espressione dell’alfa-sinucleina e il conseguente accumulo della proteina. La duplicazione e la triplicazione SNCA nel PD familiare sono state collegate ad un aumento dei livelli di espressione dell’mRNA e alla gravità della malattia.
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| Studi post mortem. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Negli studi sul tessuto cerebrale post mortem, gli SNPs della regione 3′ rs356219 , rs356165 , e rs11931074 sono stati associati ad una maggiore espressione genica. Per rs356219, il genotipo eterozigote CT è correlato a livelli più elevati di SNCA-mRNA nella substantia nigra dei pazienti PD. Tuttavia, il genotipo TT protettivo è stato accompagnato da una maggiore espressione nel cervelletto, una struttura che è più conservata nel corso della PD . Allo stesso modo, i portatori dell’allele G-rs356219 hanno presentato livelli più elevati dell’isoforma SNCA112-mRNA nella corteccia frontale. Inoltre, i pazienti PD hanno presentato livelli più elevati dei trascritti SNCA-112 e SNCA-98 nel cervelletto e nella corteccia occipitale rispetto ai controlli.
Linnertz et al. hanno studiato gli effetti degli SNPs SNCA nelle regioni 5′ e 3′ sull’espressione SNCA nel cervello postmortem di soggetti neurologicamente normali. Per REP1, il genotipo 256 bp/256 bp correlato con livelli più bassi di SNCA-mRNA, corroborando le ipotesi che i livelli diminuiti di SNCA proteggono dalla malattia. Inaspettatamente, i genotipi protettivi AA-rs356219 e AA-rs365165 nella regione 3′ correlavano con livelli più elevati di SNCA-mRNA nella corteccia temporale e nella substantia nigra, il che evidenzia un effetto regolatore esteso di questa regione sui livelli totali di SNCA-mRNA.
Per quanto riguarda gli studi in vivo, i pazienti con genotipi SNP rs2583988 non hanno presentato alterazioni dei livelli di alfa-sinucleina nelle cellule mononucleate del sangue periferico, mentre i livelli di proteina erano ridotti in assenza dell’allele di rischio REP1. Per gli SNPs nella regione 3′, mentre i portatori dell’allele T-rs11931074 hanno presentato livelli ridotti di proteina nel siero, un livello più elevato di alfa-sinucleina nel plasma è stato osservato nei portatori dell’allele C-rs356219 .
7. Background genetico, etnia e l’effetto degli SNPs SNCA
Aspetti metodologici come le variazioni nella dimensione del campione, il controllo della stratificazione della popolazione e le analisi statistiche possono spiegare le discrepanze negli effetti degli SNPs tra i diversi studi. Inoltre, è comune escludere l’influenza di variabili confondenti come il sesso, l’età e il background etnico, che possono modificare i risultati in modo sostanziale.
La maggior parte degli studi sono stati condotti in paesi dell’Europa, del Nord America e dell’Asia, cioè popolazioni con background genetico principalmente caucasico e asiatico. Nonostante il fatto che le differenze etniche possono precludere la generalizzazione dei risultati negli studi genetici, molti degli SNPs hanno mostrato effetti simili in gruppi con diversi background genetici. Per esempio, lo SNP rs356219 è rimasto un importante fattore di rischio per il PD negli studi effettuati all’interno delle popolazioni nordamericane, spagnole, russe e cinesi. Tuttavia, data l’importanza dei risultati e le prospettive di avanzamento clinico, sembra necessario estendere queste indagini ad altri continenti, al fine di confermare se questi effetti genetici sono coerenti tra le diverse popolazioni e verificare le implicazioni di eterogeneità tra le popolazioni.
Infine, oltre alle varianti nel gene SNCA, è necessario considerare il ruolo delle interazioni tra più varianti genetiche nel rischio di malattia e nel profilo clinico. Per esempio, le indagini sulla diversità fenotipica nel PD hanno identificato un’associazione tra SNCA e MAPT. Questa associazione ha contribuito ad aumentare la gravità cognitiva e motoria in un campione cinese e ha influenzato lo sviluppo del deterioramento cognitivo e della demenza in un campione britannico. Inoltre, i polimorfismi in GAB e LRRK2 sono stati associati a un’età più precoce all’esordio in una popolazione europea-americana e in un campione spagnolo, rispettivamente. Inoltre, nei nordamericani, le varianti APOE hanno predetto prestazioni cognitive più basse nei pazienti PD .
8. Conclusioni
Questa revisione ha raccolto i contributi dei polimorfismi nel gene SNCA alla suscettibilità PD e fenotipi clinici. Nella maggior parte degli studi, è stata evidenziata l’influenza dei polimorfismi in più regioni del gene SNCA, come la regione del promotore (REP1-SNCA), l’estremità 3′ (ad esempio, rs11931074 e rs356219), le regioni non tradotte 3′ (ad esempio, rs356165) e gli introni (ad esempio, rs7684318, rs894278 e rs276990). Inoltre, sottolineiamo che è necessario espandere l’applicabilità clinica di questi dati, così come indagare il ruolo delle variazioni SNCA in popolazioni con diversi background etnici.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
Riconoscimenti
Gli autori desiderano ringraziare gli enti finanziatori Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (Grant no. 402054/2010-5), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Norte (FAPERN/PRONEX), e Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (Grant no. 2015/12308-5).