うつ病における過敏性の臨床的および生理学的相関関係。 Netherlands Study of Depression and Anxiety

Abstract

目的． 過敏性うつ病患者と非過敏性うつ病患者は，人口統計学的および臨床的特徴において異なる。 このことが心理的・生理的指標に及ぶかどうかを検討した。 方法 過敏性うつ病患者と非過敏性単極性うつ病患者を，症状，性格，（精神）生理学的指標（コルチゾール，コレステロール，心拍変動）について比較した。 症状は1年後に再評価し、両時点で過敏性であったうつ病患者、非過敏性であったうつ病患者（Ir++対Ir–）も比較した。 結果 標本のほぼ半数（46％；）が苛立ちに分類された。 これらの患者は，うつ病の重症度，不安，軽躁症状，心理的変数で高いスコアを示した。 うつ病の重症度を補正しても，生理的マーカーに差は認められなかった。 Irr++群とIr–群の比較でも同じパターンが見られた。 結論 過敏性うつ病患者と非過敏性うつ病患者は，臨床的・心理的変数で差があるが，現在調査されている生理学的マーカーでは差がない。 この区別の臨床的意義と軽躁症状の意義はまだ実証されていない。 はじめに

大うつ病で広く見られる症状がすべて診断基準の一部になっているわけではない。 例えば、ほとんどのうつ病患者はかなりのレベルの不安を経験している。 また、イライラすることも多く報告されている。 小児では，過敏性はうつ病の最も一般的な症状であり，診断基準の1つとなっている。 最近の2つの研究では、成人のうつ病における過敏性の臨床的意義が検討されている。 うつ病患者のコミュニティサンプルにおいて、生涯単極性うつ病患者955人のうち約半数は、複合国際診断面接の1項目で測定したように、最悪のエピソード中にも過敏性を有していた。 過敏性で陽性となったうつ病患者は、発症年齢が若く、注意欠陥・多動性障害、反抗挑戦性障害、間欠性爆発性障害、ジスティミア、不安障害などの併存率がより高かった。 2番目の研究では、標準化された症状面接の過敏性の項目に基づいて、過敏性のあるうつ病患者と過敏性のないうつ病患者を比較した。 過敏性うつ病患者（46％）は、非過敏性うつ病患者よりも不安、孤独、日常の煩わしさをより多く報告し、自殺未遂の既往もより多かった。

同じグループによる以前の研究では，怒り発作の存在，言い換えれば，過敏性の調節障害によって特徴づけられるうつ病のサブタイプに焦点を当てた。 うつ病の外来患者の約40％が過去1ヶ月間に1回以上の怒り発作を経験していた。 怒り発作のないうつ病患者と比較すると、これらの患者は敵意、不安、身体化のレベルが高く、コレステロール値が高く、軸II精神病理が多く、心機能障害のリスクが高く、うつ病発症の年齢が若かった。 怒り発作のあるうつ病患者は、セロトニン（5-HT）作動薬であるフェンフルラミンに対する反応も鈍いことが示された。 健常対照者と比較して，怒り発作のうつ病患者は，怒り誘発課題後に眼窩前頭葉-辺縁系回路の差次的な活性化を示した。 うつ病エピソード中の過敏性が双極性障害の発症をどの程度予測するかはまだ調べられていない。 しかし、双極性障害の他の特徴である発症年齢の早さ、自殺傾向、家族歴、エピソード再発の多さ、非定型うつ病は、過敏性うつ病患者でより一般的であるとは認められませんでした .

本研究の目的は2つであった。 第一の目的は，怒り発作を伴ううつ病患者に見出された心理学的・生物学的プロファイルが，過敏性うつ病患者にも当てはまるかどうかを検討することであった。 外来通院中の過敏性単極性うつ病患者と非過敏性単極性うつ病患者を，これまで衝動性，攻撃性，怒り発作と関連があるとされてきた人口動態，臨床，心理，生物学的マーカーで比較検討した。 これらのマーカーには、性格、認知反応性、心拍変動、コレステロール、コルチゾールが含まれる。 我々は、過敏性を示すうつ病患者は、不安と自殺傾向のスコアが高く、快楽性のスコアが低く、攻撃性の反応性が高いと仮定した。 また、過敏性うつ病は心拍変動の低下、コレステロール濃度の低下、コルチゾールの高値、特にコルチゾール覚醒上昇と関連すると予想された。 第二の目的は、うつ病の過敏性と（低）躁病の特徴との関連を調べることであった。 そのために，同じ患者を対象に（低）躁症状を測定した。 参加者

参加者はNetherlands Study of Depression and Anxiety (NESDA)から選択された。 このコホート研究は，2,981人の成人参加者を8年間にわたって追跡するものである。 NESDAの対象者は，地域社会や一次・二次医療施設を通じて募集された。 NESDAのサンプルは、生涯うつ病、気分変調症、不安障害の診断を受けた2,329人と、652人の健康な参加者から構成されています。 双極性障害、精神病性障害、強迫性障害、重度の中毒性障害の診断を受けた参加者は、NESDAから除外されています。 本研究では，入院前1カ月間に大うつ病，小うつ病，気分変調症の基準を満たした913人を対象とした

2.2. 機器

2.2.1. 診断

現在及び過去のDSM-IVによる気分障害，不安障害，アルコール依存症の診断はComposite International Diagnostic Interview (CIDI)を用いて行われた。 面接は，訓練を受け，指導を受けた臨床研究スタッフが実施し，採点した。 精神病性障害と依存症は、公開面接で評価し、医療記録で確認した。 アルコール依存症とアルコール乱用の重症度は、Audit questionnaire .

2.2.2 を用いて評価した。 過去1週間のうつ病の重症度は、Inventory of Depressive Symptomatology (IDS-SR)の合計得点とした（過敏性の項目は除く）。 不安症状はBeck Anxiety Index (BAI)で評価した。 BAIは、過去1週間の不安の身体的側面と認知的側面（例えば、「しびれやうずき」、「最悪の事態が起こることへの恐怖」）を測定するもので、BAIは、過去1週間の不安の身体的側面と認知的側面（例えば、「しびれやうずき」、「最悪の事態が起こることへの恐怖」）を測定する。 21の項目からなり、4点満点で採点される。 双極性障害の症状は、DSM-IVの基準や臨床経験から得られた13項目（例えば、「人に怒鳴ったり、喧嘩や議論を始めるほどイライラしていた」、「いつもより自信があるように感じた」）からなる気分障害質問票（MDQ）を用いて評価した

2.2.3. イライラ状態

イライラ状態は、Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report (IDS-SR) の1項目で判定した。 この項目は、参加者が「過去7日間にイライラを感じたか」を問うものである。 回答は、「いらいらしていない」（1）、「半分以下しかいらいらしていない」（2）、「半分以上いらいらしている」（3）、「ほとんどいつも非常にいらいらしている」（4）という記述で4点満点でスコア化される。 サンプルは、低感度群（スコア1または2）（Irr-）と高感度群（スコア3または4）（Irr+）に分けられました。 この基準の有効性は他のコホートでも示されているが，IDSは過去1週間の重症度のみを測定するため，過敏性は1年後のフォローアップで再評価された。 これにより，ベースラインと1年後の両方で過敏性のあるうつ病患者（Ir++）と，両方の評価で非過敏性の患者（Ir–）という，やや極端なサブグループを作成することができました。 自殺傾向

過去の自殺未遂は自殺念慮のためのベックスケールで評価した。

2.2.5. 心理的変数

うつ病に対する認知的脆弱性はLeiden Index of Depression Sensitivity-Revised (LEIDS-R)で測定した。 LEIDS-Rは34項目の自己報告式尺度で，悲しい気分に対する認知的反応性を次の下位尺度で測定する：絶望/自殺性，受容/対処，攻撃性，支配/完璧主義，リスク回避，反芻。 人格特性は、NEO 5因子目録（NEO-FFI）の短形式を用いて評価した。

2.3. 生理的変数

2.3.1. コルチゾール覚醒上昇

HPA 軸の機能を調べるためにコルチゾール覚醒反応を使用した。 ベースライン評価では、患者は通常の（労働）日に、問診後すぐに4つのコルチゾールサンプルを採取するように指示された。 サンプルは起床時、最初のサンプルの30分、45分、60分後に採取され、採取後は郵送で返送された。 問診から唾液採取までの期間の中央値は9.0日（25-27パーセンタイル、4-22日）であった。 アウトカム指標は、地上に関する曲線下面積（AUCg）および増加に関する曲線下面積（AUCi）であった.

2.3.2. コレステロール

総コレステロール、低密度リポタンパク質（LDL）および高密度リポタンパク質（HDL）、およびコレステロールレベル（血清コレステロールの両方の測定値）は、一晩絶食後に採取した血液サンプルからアッセイされた.

2.3.3. 心拍変動（HRV）

心拍変動（HRV）は、ベースライン測定の大部分（平均登録時間99.9分）に着用したVU-AMSモニタリングシステムを用いて評価された。 セッションの様々な段階（安静時ベースライン、インタビュー、認知課題）は、イベントボタンを用いてマークされた。 平均心拍数、拍動間隔の標準偏差（SDNN）、呼吸洞性不整脈（RSA）の異なる尺度は、拍動間隔（IBI）の時系列と呼吸信号から算出された 。 本研究では、SDNNとRSAを、臥位安静時（問診なし）と認知テスト実施時（テスト条件）で測定し、調査した。 データスクリーニング

データの欠落や外れ値、分布の正規性、分散の均質性を確認した。 913人中145人が質問票を返送しなかったため、LEIDS-Rの全変数に145人の欠落があった。 発症年齢の変数では、162人の参加者に欠損値があった。 他の変数の約半分では，欠損値の数が少ない（<20）ため，Tabachnik and Fidellに従って，そのサブグループの系列平均（Ir+/Ir-）に置換された． 他の変数については、データセットが完全であった。 外れ値（平均値から2標準偏差以上または以下）を除去した後、コルチゾールのデータは正規分布した。 他の変数には統計的外れ値（Cookの距離と生徒化残差に基づく）はなかった

2.5. 統計解析

群間差（Ir+対Ir-）は一般線形モデル（GLM）により検討された。 これは2つのステップで行われた。 まず、グループ（Irr+/Irr-）を被験者間因子とした別々の一変量GLMを用いてデータを探索した。 アルファ値は0.05としたが、これらの単変量解析で有意なすべての結果変数は、従属変数間の相関を考慮し、多変量GLMに入力された。 誤差の分散を減らすために、共変量は一変量および多変量解析に含まれた。 各分析における共変量の選択は、文献レビューと NESDA で実施された先行研究の結果に基づいて行われた。 年齢、性別、現在のうつ病の症状は、LEIDS-RとNEO-FFIのサブスケールと総スコアのGLMに共変量として含まれた。 コルチゾールの測定では，身体活動，喫煙，心血管疾患，データ収集日に仕事をしていたかどうか，データ収集月の日照時間を共変量として入力した。 HRVとコレステロールの解析では、年齢、性別、うつ病の重症度、アルコール依存と乱用、抗うつ薬の使用、心臓病の薬物療法を共変量とした。 参加者は、非喫煙者、元喫煙者、喫煙者、ヘビースモーカー（1日20本未満のタバコ摂取）に分類され、アルコール使用についても同様に、非飲酒者、軽度飲酒者（<7本/週）、中程度飲酒者（7-14本/週）、大量飲酒者（≥15本/週）に分類された。 週当たりの身体活動に費やされたエネルギーは、国際身体活動質問票（International Physical Activity Questionnaire）を用いて測定した。 カテゴリカル変数にはカイ二乗統計を用いた。 ロジスティック回帰分析により、カテゴリー変数が関係する潜在的交絡因子をコントロールした。 Demographic and Clinical Characteristics

単変量解析では，過敏性うつ病群は非過敏性うつ病群より有意に高齢であった（；）。 また，両群の男女分布に有意差はなかった（；）。 Irr+群の参加者は，Ir-群の参加者よりも精神科専門医療機関から採用されることが多かった（；；）。

表1より，Irr+群はIrr-群に比べ，うつ病の重症度（IDS合計から項目6；イライラを引いた値）（；）も顕著に高いことが示された。 このパターンは各募集場所で見られ，プライマリーケア（;）と精神科専門医療（;）ではIrr+とIrr-の間に9ポイントの差があり，一般集団（;）では13ポイントの差があった。 また、Irr+参加者は不安（BAI合計）症状が高く（；）、生涯不安障害（；）が多かった。 また、現在のGAD（；）、パニック障害（；）、社会不安障害（；）はIrr＋群で多くみられた。