- Abstract
- 1. はじめに
- 2.2. 包含基準
- 2.2.1. 参加者の種類
- 2.2.2. RAによる介入は、煎じ薬やローションなどの剤形は問わず、RAからの抽出物を含む単一のハーブと複数のハーブの複合物を含んでいた。 投与方法（経口、局所投与、静脈内投与など）には制限がなかった。 相対的高用量RA（モナーク薬）を処方に含めるべきで，薬草のレジメンは制限されなかった
- 2.3. アウトカム指標の種類
- 2.4. 除外基準
- 2.5. データ抽出と品質評価
- 2.6. Data Synthesis
- 3. 結果
- 3.1. 研究内容と方法論の質（図1、表2）
- 3.2. 参加者
- 3.4. 介入の効果
- 3.4.1. 全グレードのCIPNの発生率（図2）
- 3.4.2. 高グレードのCIPNの発生率（図3）
- 3.4.3. RA系処方の治癒効果（図4）
- 3.4.4. SNCVとMNCV（図5と6）
- 3.4.5. 安全性，QOL，出版バイアス
- 4. 考察
- 5. 結論＜1157＞＜3018＞我々の研究から、RAに基づく介入はOXALによる末梢神経障害を緩和し、SNCVの改善につながる臨床的有効性がある可能性があることが分かった。 しかし、そのエビデンスは十分ではない。 競合利益
- 謝辞
Abstract
Background. 化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）の治療は，がん専門医にとって依然として大きな課題である。 本研究の目的は、オキサリプラチン誘発性末梢神経障害の予防と治療におけるRadix Astragali-（RA-）ベースの漢方薬の効果を、神経毒性の発生率と等級、有効率、神経伝導速度などを含めて評価することである。 方法 PubMed, Cochrane, Springer, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), and Wanfang Database of China Science Periodical Database (CSPD) を用いてキーワード検索し、すべてのランダム化比較試験 (RCT) を発見した。 メタアナリシスはRevMan 5.0を使用して行った。 結果は以下の通り。 24の試験で合計1552人の参加者が含まれた。 メタ解析の結果、全グレードの神経毒性の発生率は実験群で有意に低く、高グレードの神経毒性も有意に低いことが示された。 有効率は有意に高く、感覚神経伝導速度は有意に改善されたが、運動神経伝導速度の変化は統計的に有意ではなかった。 RAを用いた介入に伴う有害事象は報告されなかった。 結論 RAに基づく介入は、オキサリプラチン誘発性末梢神経障害の緩和に有益である可能性がある。 しかし、この理論を支持するためには、より多くの二重盲検、多施設、大規模なRCTが必要である。 試験登録 PROSPERO International prospective register of systematic reviewsの登録番号はCRD42015019903.
1. はじめに
化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）は，主に末梢神経系に影響を及ぼす化学療法薬の毒性作用によって生じる。 CIPNに伴う痛みは、生活の質（QOL）、日常生活機能に著しい影響を与え、がん治療への不遵守のリスクを増加させるため、極めて深刻な障害となりうる。 第3世代の白金系化合物であるオキサリプラチン（OXAL）は、転移性大腸がんや肺がん、乳がん、卵巣がんなどの悪性腫瘍の治療において極めて重要な薬剤となっています。 しかし、OXALによる慢性神経毒性は63.6%以上の患者に見られ、OXALの投与は制限されています。
Radix Astragali (Astragalus mongholicus Bge. または Astragalus membranaceus Bge.) は中国および日本の漢方薬において主要強壮剤の1つとして使用されてきました。 最近、ハトムギはCIPNを緩和するために、経口または局所的に、単独で、あるいは西洋の伝統医学と組み合わせて広く使用されています。 複数の無作為化臨床試験により、ハトムギを用いた治療が症状を軽減し、Qolと免疫機能を改善し、血漿神経成長因子（NGF）レベルを増加させ、CIPNの進行を遅らせることが示唆されている。 In vivoでのRAに基づく処方（黄耆桂枝武湯煎）は、CIPNのラットの痛みを効果的に和らげ、坐骨神経の伝導速度と機能を改善することができる 。 そのメカニズムは、L4-6腰椎セグメントにおけるNR2B発現のダウンレギュレーションと後根神経節におけるpNF-Hタンパク質レベルのアップレギュレーションに関連している可能性がある . しかし、OXALによる末梢神経障害に対するRAによる介入効果を報告したシステマティックレビューは現在までにない。 このメタ分析では、OXALによる末梢神経障害の予防と治療に対するRAに基づく介入の有効性と安全性を初めて評価した。 方法
この研究の倫理データは、以前に発表した研究を通じて取得したものであり、患者や病院のデータにはアクセスしていない。 そのため、本研究では書面による同意と施設での倫理審査は必要ありませんでした。 データベースと検索戦略
MEDLINE (1982-2015), Cochrane Controlled Trials (2015, Issue 12), Springer (1997-2015), China National Knowledge Infrastructure (CNKI) database (1997-2015), Wanfang Database of China Science Periodical Database (CSPD) (1998-2015) の電子データベースで、言語の制限なく「神経毒」「オキサリプラチン」「アストラガリ」「黄帝」などをキーワードに検索を行いました。 電子検索で選択された試験の参考文献リストは手作業で検索した。 それらの検索はすべて2016年1月以前に終了している
2.2. 包含基準
OXALによる末梢神経障害の予防および治療に対するRAベースの漢方薬の効果を調査するすべてのランダム化比較試験（RCT）を包含対象とする。
2.2.1. 参加者の種類
OXALの治療を受けたすべての成人患者（18歳以上、年齢上限なし）をこのレビューの対象とする。 (1)病理または細胞診で明らかに悪性と診断された患者 (2)OXAL，FOLFOX（OXAL＋5-fluorouracil＋calcium folinate），XELOX（OXAL＋capecitabine）による治療を受けた患者 (3)年齢，性別，ステージ，病理型はグループ間でバランス良く比較可能であること
2.2.2. RAによる介入は、煎じ薬やローションなどの剤形は問わず、RAからの抽出物を含む単一のハーブと複数のハーブの複合物を含んでいた。 投与方法（経口、局所投与、静脈内投与など）には制限がなかった。 相対的高用量RA（モナーク薬）を処方に含めるべきで，薬草のレジメンは制限されなかった
対照介入はプラセボ，介入なし，メコバラミン，Ca/Mg輸液，還元グルタチオンなどの従来の治療であった。 また、RAに基づく処方＋従来薬と同じ従来薬単独の比較試験も対象とした
2.3. アウトカム指標の種類
CIPNの評定。 主要評価項目は、少なくとも1サイクルの化学療法、できれば4サイクルの化学療法におけるCIPNの悪性度であった。 CIPNの臨床的悪性度は，Levi’s grade，WHO gradeまたはNCI-CTCAE（National Cancer Institute common terminology criteria for adverse events）を考慮した（表1）。
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臨床的有効性。 臨床的有効性は、以前記載した内容に従って評価した 。
Complete Remission（CR）。 患者さんはすべての症状から完全に解放され、CIPNのグレードは0に減少しました。
Partial Remission (PR)。 症状が明らかに軽快し、CIPNのグレードが≧1グレード低下しました。
非寛解(NP)。 治療前と比較して、症状は軽減しておらず、CIPNのグレードは下がりませんでした。 RA投与1週間以上後の感覚神経伝導速度（SNCV）または運動感覚神経伝導速度（MNCV）の値の変化をバリデートされた方法で測定した。
QOL（生活の質）および有害事象。 QolはKarnofsky（KPS）スケールまたはEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）スケールで測定し、抽出した。 また、有害事象についても抽出した
2.4. 除外基準
診断基準が不明確で、RAを使用していない研究を除外した。 ハーブと他の治療法（鍼や灸など）の併用は除外した
2.5. データ抽出と品質評価
データは2人の著者（Bo DengとLiqun Jia）が独立して電子データベースに入力した。 意見の相違がある場合は、第三者によって解決された。 無作為化、参加者・担当者・結果評価者の盲検化、結果データの不完全性、その他妥当性への脅威など、RCTの質を評価するために改良型Jadadスケールを使用した 。 高品質は4-7点。 低品質は1～3点。
2.6. Data Synthesis
試験結果の解析には、Cochrane Collaboration（英国）より提供されたReview Manager（RevMan）5.0ソフトを使用した。 二項対立のデータはオッズ比（OR）として表現した。 連続データは平均差(MD)で表した。 異なる試験間の異質性を検証し、異質性が50％以上または.Nを超えた場合、有意と表示した。 メタ解析では、異質性が有意な場合はランダム効果モデルを、異質性が有意でない場合は固定効果モデルを使用した。 出版バイアスはファネルプロット分析で検討した
3. 結果
3.1. 研究内容と方法論の質（図1、表2）
一次検索では、上記のデータベースから841件の文献が同定された。 重複、動物実験、症例報告、レビュー、明らかな不適格を削除した後、さらなる評価のために合計110件の文献を検索した。 全文レビューの結果、24件の臨床試験が含まれました。 収録された臨床試験は2009年から2015年に発表されたもので、2011年から2015年は他の年に比べて試験数が多かった（20試験、85.70％の患者）。 すべての試験は中国本土で実施された。 含まれるすべての試験は質が高いと評価されたため（Jadadスコアが4点または5点に改善），この系統的レビューにおけるバイアスのリスクは低い。 24の試験すべてにおいて、無作為化にコンピュータソフトウェアまたは乱数表が用いられていた。 9つの試験は従来の薬を対照としており、二重盲検化を行ったのは1つの試験のみであった
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| FOLFOX: oxaliplatin + 5-Fluorouracil + calcium folinate. 5-Fu: 5-フルオロウラシル. GSH: グルタチオン. 5-Fu: 5-フルオロウラシル. OXAL: oxaliplatin. TAX: taxol. VCR: vincristine. XELOX: oxaliplatin + capecitabine. |
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3.2. 参加者
これら24の試験には、合計で1552人のOXAL治療参加者が含まれている。 試験の平均規模は66人で，1試験あたり40～135人であった。 11試験は入院患者（患者，44.39％）のみを登録した。 残りの13試験は、治療環境を特定していなかった（患者、55.61％）。 すべての試験に成人男女の患者が含まれ、58.63％が男性であった。 参加者のがんの種類は、大腸がん（患者）、胃がん（患者）、肺がん・乳がん・その他のがん（患者）であった。 68名の患者さんのがんは特定されていません。 OXALの累積投与量は130mg/m2から800mg/m2までと幅があり、260〜600mg/m2（11試験）が最も多かった。 18試験はLeviのCIPNグレード，3試験はCTCAE基準，3試験はWHO基準で評価した。 介入比較（表3、表4）
16試験（患者）がRAに基づく介入と無介入を比較した。 3つの試験（患者）はRAに基づく処方をメコバラミンに対して試験した。 別の5つの試験（患者）では、CIPN管理のための同じ西洋薬と比較した併用治療の治療薬でRAに基づく処方を試験した。 これらの24の試験では、経口投与（10試験）、局所投与（12試験）、点滴（1試験）の3種類の投与方法が採用されている。 また，経口投与と外用投与を併用した試験も1件あった。 処方としては，改良黄耆帰膠湯（7例），改良防已黄耆湯（5例）が最も多かった。 また，研究者自身が作成した処方は，この2つの処方を組み合わせて変更したものであった（10試験）。 RAに基づく処方の50％以上に、当帰、桂枝、白芍、地黄、川芎、本草が含まれていた。 これらの生薬はCIPNに対するRA介入の効果を増大させる可能性がある。 RAは15gから180gの範囲で投与されたが、多くは30gから50gの範囲であった（12試験）。 治療期間は2週間から8回の化学療法サイクルまで様々であった。 局所投与に関しては、煎じ薬の温度は35℃から42℃の範囲であったが、多くは38～42℃の範囲であった（6試験）。
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3.4. 介入の効果
3.4.1. 全グレードのCIPNの発生率（図2）
18の試験で全グレード（グレード1～4）のCIPNの発生率が報告されている。 CIPN患者を対象とし，RAに基づく処方の治癒効果を報告した試験は5試験であった。 また、1試験は高グレードのCIPNの発症率のみを報告している。 15の試験でRAに基づく介入と無介入が比較された。 RAに基づく介入はCIPNの発生を有意に減少させた（患者；OR, 0.19, 95% CI, 0.14 to 0.25, ）。 1つの試験で、RAに基づく処方とメコバラミンが比較された。 RAに基づく処方はCIPNの発生を有意に減少させた（患者；OR, 0.17, 95% CI, 0.03 to 0.94, ）。 2つの試験では、RAに基づく処方と還元型グルタチオンまたはCa/Mg輸液を同じ従来の薬剤と比較している。 RA系処方の併用療法はCIPNの発生を有意に抑制した（患者；OR, 0.42, 95％CI, 0.18～0.97, ）。
3.4.2. 高グレードのCIPNの発生率（図3）
19の試験で高グレード（グレード3-4）のCIPNの発生率が報告されている。 1試験では高グレードのCIPNを発症した患者はいなかった。 したがって、18試験がforest plotに含まれる。 14試験はRAによる介入と無介入を比較し，その多くはLeviのグレーディングを用いたものであった（11試験）。 RAに基づく介入は高悪性度CIPNを有意に減少させた（患者；OR、0.17、95％CI、0.09～0.31、）。 しかし、2つの試験では修正RAベースの処方をメコバラミンと比較し、2つの試験ではRAベースの処方と還元グルタチオンまたはCa/Mg注入を同じ従来の薬剤と比較していた。 これらの試験では、群間統計学的な差はなかった。
3.4.3. RA系処方の治癒効果（図4）
5つの試験で、すでにCIPNを発症している患者341人を対象に、RA系処方の治癒効果を報告した。 その結果，RA系処方の総有効率は79.07％であり，対照群では54.44％であった。 3つの試験でRA+メコバラミンとメコバラミン単剤の治癒効果が比較され、RA処方がCIPN（患者、OR, 4.84, 95% CI, 2.38 to 9.83, ）に対して有意に有効であった。 しかし、1試験はRA系処方をメコバラミンと比較し、1試験はRA系処方を無治療と比較している。 これらの試験では、群間の統計的な差はなかった。
3.4.4. SNCVとMNCV（図5と6）
6つの試験でRAに基づく介入がSNCVを有意に改善したと報告した（MD 4.42 m/s, 95% CI 3.27 to 5.57, )。 しかし、MNCVに関しては、群間で統計的な差はなかった。
3.4.5. 安全性，QOL，出版バイアス
メタ解析に組み込まれた24の論文において，RAに基づく介入に関連する有害事象は報告されていない。 19の試験でRA介入前のQol（KPSスコア> 60またはECOGスコア≦2）が報告され，2つの試験でQolの改善が報告された。 1試験はQolが改善した患者の割合を報告し、もう1試験はKPSスコアの上昇を報告した。 そのため，この2つの試験の結果はメタ解析で統合することができなかった。 RAに基づく介入とコントロールの間の全グレードCIPN、高グレードCIPN、治癒効果に関するファネルプロット（図7）の検討では、ほぼ対称的であることが示唆された。 有意な出版バイアスは認められなかった。
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
4. 考察
CIPNは古典中医学書に記載されていないので、中医学腫瘍医にとって大きな課題のままになっている。 中医腫瘍医は，症候の鑑別と治療法から，CIPNは中医学のBi症候に該当すると考えている。 CIPNの病態は，気血両虚，気滞，瘀血とされています。 腱や血管の栄養不良や膠原病が原因である。 治療としては、気を益し、血を養い、陰と陽を調整し、血行を促進して経絡の閉塞を取り除く。
RA は、気を補う生薬として最もよく使われるものの一つである。 In vitroおよびin vivoの研究では、RAエキスは潜在的な神経成長促進因子である可能性があり、末梢神経の軸索の成長を促進する上で有益であることが示唆されています。 RA の有効成分であるアストラガロシド IV は、マウスの坐骨神経の再生と機能回復に貢献した。 この効果のメカニズムは、成長関連タンパク質-43の発現のアップレギュレーションと関連している可能性がある。 RAエキスは、in vitroで間葉系幹細胞の神経細胞への分化を促進し、中枢神経系に対する神経保護効果も有していた。
このレビューでは、OXAL誘発末梢神経障害の予防および治療に対する、単独または複合療法で試験されたRAベースの介入の有効性に関する比較的多くのエビデンスが確認された。 無介入や従来の西洋医学と比較して、RAに基づく介入は、CIPNの緩和に効果的である可能性を持っている。 また、RAに基づく介入はSNCVの改善にもつながる。 有害事象は報告されておらず、2つの試験でRAに基づく介入後にQolが改善したと報告されている。 中国では、様々な症状に対してQolを改善し得るという一般的な認識がある。 しかし、臨床試験ではQolの改善をモニターし報告する必要がある。
RAに基づく処方の多くは、Danggui、Guizhi、Baishao、Jixueteng、Chuanxiong、およびHonghuaを含んでいた。 これらの生薬はRAによるCIPNへの介入効果を向上させる可能性がある。 中医学における個別治療では、患者によって様々な症状を持つ生薬を変更することが必要である。 そのため、RAに基づく処方に含まれる生薬は異質なものであった。 含まれる試験において、処方、用量、投与、治療期間などにばらつきがあった。 同じ名前の漢方薬の介入であっても、含まれる漢方薬の具体的な組成や用量に違いがあった。 漢方製剤の開発や漢方製剤の製造に関する品質管理に関する情報は不足していた。 今後の試験では、成分や品質管理、詳細なレジメンなど、標準化に関する情報を提供する必要がある。 大半の臨床試験は、RAに基づく介入と無介入を比較しており、その他は西洋の従来医療を対照としている。 正式なプラセボ対照を用いた試験は1件のみであり、正の効果は保守的に解釈されるべきである。 雑誌に掲載された研究のみを対象とした。 学位論文や学会論文は含まれていない。 質の高い（Jadadスコアの改善度≧4点）試験のみを対象とした。 低品質またはバイアスリスクを評価するための情報が不十分な38件の試験を除外した。 したがって、存在するすべてのエビデンスの完全な要約を達成することはできない可能性がある。 年齢、病歴、期間の影響を調べる定量的なサブグループ解析は、データ不足のため実施できなかった。 多施設の大規模RCTは確認されなかった。 ほとんどの試験は、長期的な結果よりも短期的な結果に焦点を当てたものであった。 今後の試験では、割付の適切な隠蔽と結果評価者の盲検化を保証する必要がある
5. 結論＜1157＞＜3018＞我々の研究から、RAに基づく介入はOXALによる末梢神経障害を緩和し、SNCVの改善につながる臨床的有効性がある可能性があることが分かった。 しかし、そのエビデンスは十分ではない。
競合利益
著者らは、この原稿の発表に関して競合利益がないことを宣言する。
謝辞
この研究は、北京市科学&技術委員会のNo. Z151100003815019 および国家自然科学基金 No. 81173421 によって支援された。 生薬のラテン語名を翻訳してくれた孫偉博士に感謝する。