患者は59歳女性で，2型糖尿病，高血圧，痛風の既往があり，metformin，valsartan，enalapril，allopurinolで治療中であった． 1ヵ月後に色素沈着性斑点が出現し，皮膚科を受診した。 当初は手掌と足底に出現したが，その後，主に趾間部に広範な皮膚病変が出現した（図1，2）． 特に口唇の色素沈着と爪の縦走型メラニン色素斑が特徴的であった（Fig.3）。 鑑別診断として，逆性色素性扁平苔癬あるいは液状化タイプの薬物有害反応と考えられた． 2回の皮膚生検で，好酸球を伴う表在性の海綿状および乾癬状の血管周囲皮膚炎が認められ，薬物有害反応と一致した． 6か月後の経過観察では，粘膜皮膚黄疸，無力症，安静時呼吸困難がみられた。 一連の検査が行われ、その結果、重度の巨赤芽球性貧血が判明した（表1）。 病因論的検討では，頭頂細胞および内在性因子に対する高力価の抗体が認められ，上部消化管内視鏡検査では胃粘膜の慢性萎縮性炎症が認められた． 鉄，葉酸，コルチゾール，甲状腺刺激ホルモン，遊離サイロキシン，迅速血漿反応，ヒト免疫不全ウイルス，B型肝炎ウイルス，C型肝炎ウイルスの血清学的検査は正常であった． ビタミンB12の静脈内投与による治療が開始された． 8289>
左手手のひらの多発性色素沈着斑.
生殖器、会陰、鼠径部の病変を伴う外陰部間の広範な色素沈着.
A、顔面と上下口唇の色素沈着黄斑部。 B, 指の爪に生じたメラノニキアの皮膚鏡像。
診断時および治療後5ヶ月の臨床検査結果概要。
| パラメータ | 治療前 | 治療後 | 正常範囲 |
|---|---|---|---|
| 赤血球数（×106/mm3） | 1.52 | 5.5 | 4.0-5.2 |
| Hemoglobin (g/dL) | 6.0 | 13.0 | 12-16 |
| Hematocrit (%) | 17.4 | 41.0 | 13.0 | 12.0 | 36-46 |
| 平均赤血球容積（fL） | 114.5 | 75.0 | |
| 平均赤血球容積（fL） | 114.55 | 80-100 | |
| 網状赤血球(%) | 3.06 | 1.12 | 0.5-1.5 |
| 血清B12値（pg/mL） | 105 | 559 | 200～900 |
| 血液フィルム | Anisocytosis, polychromasia, macrocytosis, dacrocyte.を認める。 好中球過多 | 低色素症、多色素症、小球減少 |
ビタミンB12は酵素補因子としてDNAとRNAの合成に重要な役割を果たす。1 ビタミンB12欠乏症の発症は通常亜急性であり、体内の貯蔵量が枯渇した時点から始まります。 この欠乏症は、内因性因子の不足、無胃酸症、回腸疾患、栄養失調、吸収不良症候群など、さまざまな栄養上の問題によって引き起こされる。
主に血液および神経学的な病気が進行するので、診断および治療は臨床的に非常に重要である。 色素沈着は、四肢、主に手足の甲、屈曲部、および時に爪、舌、口腔粘膜でより顕著になることが多い3。 色素沈着は非特異的な症状であるため、このような場合には、糖尿病、アジソン病、クッシング症候群、炎症後病変、アミロイドーシス、皮膚のメラノーシス、重金属沈着、甲状腺疾患、腫瘍、薬物反応、晩発性ポルフィリアなどの幅広い鑑別を検討すべきである4
色素沈着の病態はまだ議論のある事柄である。 最初の仮説は、ビタミン B12 欠乏症の患者が還元型グルタチオン（GSH）のレベルを低下させていることを報告した Gilliam と Cox によって提唱された5。 GSHはチロシナーゼの活性を阻害し、その結果メラニン生成を抑制することが知られている。 GSHが低いと、チロシナーゼの活性が高まり、メラニン生成が促進される。 Grieppは、フェニルアラニンの水酸化に不可欠な物質であるビオプテリンが関与しているという仮説を提唱した6。 メラニン合成におけるフェニルアラニンの役割を考えると、このアミノ酸の濃度が高ければ、色素沈着は説明できるかもしれない。 Marks3は、巨赤芽球性貧血がメラニンの輸送およびケラチノサイトへの取り込みの障害と関連していることを観察し、メラニンの位置および分布の変化が関与しているかもしれないと仮定した
皮膚症状および最終的には全身性の関与を正確に把握することが診断確立には不可欠である。 血液検査では、巨赤芽球症、未熟な核、および過分割の顆粒球が認められることがある。 本症例のように，血清ビリルビン値や乳酸脱水素酵素値が上昇することもある． 血清ビタミンB12濃度の低さ（
(g/mL)）の感度は65％から95％であり1、この所見をより感度の高い他の検査で補完することが必要である。 メチルマロン酸が400nmol/L以上、ホモシステインが21μmol/L以上の場合、それぞれ98％、96％の感度を示す1。 重症の場合、ビタミンB12欠乏症の最も一般的な原因は自己免疫性胃炎であることを忘れてはならない7
この患者の場合、さらなる検査と調査によって、胃壁細胞および内在因子に対する高い抗体価、胃粘膜の慢性萎縮性炎症が明らかになった。 これらの所見は自己免疫性胃炎の診断を支持するものであった。 しかし、この患者はメトホルミンによる治療を受けていた。メトホルミンは、血清中のビタミンB12濃度の低下と関連があるとされている薬であることに注意する必要がある。 最近のメタアナリシスでは、メトホルミンによる治療は、ビタミン B12 欠乏症の発生率の増加および血清レベルの低下と有意に関連していることが判明した。
組織学的には、表皮の薄化、空胞変化およびケラチノサイトの核伸長、基底層におけるメラノサイト数の増加、乳頭状皮膚における無数のメラノファージの存在3、9を認めることができる。 電子顕微鏡では、細胞質内のデスモソーム、ケラチノサイトの細胞質内の多数のトノフィラメントの集合束、高度に凝縮したケラトヒアリン顆粒が観察される。10 本症例では、実施した2つの組織学的調査の結果は上記の所見と一致せず、むしろ薬剤副作用を示唆するものだった。 この患者の1つの薬剤の病因における補完的な役割の可能性は、これらの所見を説明することができ、薬剤反応に関連する組織学的変化は、ビタミンB12欠乏症のケースでより頻繁に見られるものを覆い隠したかもしれない
推奨治療は、ビタミンB12の経口、静脈内または筋肉内の投与に基づいている。 経口療法と非経口療法を比較した無作為化臨床試験では、両群とも4カ月時点で平均赤血球容積の減少およびヘマトクリットの増加を同様に示した11
本例は、ビタミンB12不足と全身の皮膚色素沈着の因果関係を強調しており、この関連はさまざまな皮膚科学的症状を呈す。 臨床的な疑いは診断プロセスにおいて基本的な役割を果たし、ベジタリアン、栄養失調患者、高齢者、吸収不良症候群を持つ患者、胃切除や肥満手術を受けた患者など、リスクの高い患者においてより高くなる
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