1949年、イギリスの科学者ジョン・バードン・サンダーソン・ハルデインは、赤血球障害とマラリアの間に新しい関係を作りました。サラセミアや鎌状赤血球などのいくつかのタイプの貧血を引き起こす遺伝子変異は、歴史的にマラリアの流行した特定の人間集団に残っており、これらの変異を異型接合体で持つ人は血液感染症に対して何らかの利点を持っていたのです(注1)。
赤血球障害とマラリアは、地中海を囲むヨーロッパ、北アフリカ、西アジア諸国（まとめて地中海盆地と呼ぶ）の温暖な気候に住む人々の間で流行していると、ハルデンは観察していた。
「ハルデインは1940年代に地中海の貧血について研究していましたが、当時はこれらがサラセミアであることをはっきりとは知りませんでした」と、ロンドンのインペリアルカレッジとセントメアリー病院の医学部教授であるトーマス N. ウィリアムズ（FMedSci）はASHクリニカルニュースに語っています。 ウィリアムズ博士は、ケニアのキリフィにあるKEMRI-ウェルカムトラスト研究プログラムで、赤血球障害のある子どもにおけるマラリア耐性のメカニズムなど、血液疾患に関する研究を行っています
「サラセミアの分子生物学はまだ研究されていませんでした。 それが実現したのは、それから20年後のことです」と、彼は続けました。 「ハルデン博士は、この疾患が家系に見られることから、遺伝性の疾患であることを知っていました。 そして、マラリアが蔓延している地域では、マラリアから身を守るために、これらの家系の突然変異が持続しているのだろうという仮説にたどり着きました」
自分の観察に基づいて、「ある種の貧血の人の赤血球は小さいので、マラリア原虫はこれらの細胞の中に入って成長するのが難しい」という仮説を立てたと、ウィリアムズ博士は説明しています。 「この2つの複雑な病気を一緒にする能力において、彼は時代に先駆けていたのです」
この「国境を越えた血液」第1版では、ASH Clinical NewsがDr.
一見すると関連性のない2つの病気
サラセミアという言葉は、ギリシャ神話で海の精を表す「Thalassa」というギリシャ語に由来しています。 サラセミアは世界中の人に見られますが、最初の症例の多くが地中海沿岸で観察され、家族が何世代にもわたって変異を受け継いだことから、この名前が付けられたのです。 この病気は、αまたはβヘモグロビン鎖に変異があるかどうかによって、αサラセミアまたはβサラセミアに分類される。 アルファまたはベータグロビンタンパク質鎖を十分に作るためには、4つの遺伝子（両親から2つずつ）が必要です。4つの遺伝子のうち1つか2つが欠損または変化していると、アルファまたはベータサラセミア形質が生じます。 2
マラリアは蚊が媒介する古代の病気で、サルデーニャ島の2000年前の遺跡の最近のDNA分析によると、ローマ時代には地中海沿岸に存在していたことが分かっています3。 マラリアの原因となるマラリア原虫に感染した雌のアノフェレス蚊は、水たまりや蹄鉄跡など、雨季の熱帯地方に多く存在する浅く静かな淡水に卵を産み付けます。 マラリアの感染は、温暖で雨の多い季節が長く、蚊の寿命が長い地域ほど頻繁に起こります。
マラリアの抑制と撲滅に向けて世界的に大きな前進がありましたが、この病気は依然として世界中でかなりの公衆衛生問題になっています。 国立アレルギー・感染症研究所の報告によると、世界で約32億人がこの病気の危険にさらされています。 同様に、世界保健機関は、世界人口の約半分が危険にさらされていると推定しています。 2017年現在、90の国と地域がマラリアの感染例を報告しています4
ギリシャを含む地中海の多くの国では、1970年代後半までにマラリアを根絶しましたが、海外旅行の増加、気候変動、マラリア流行国からの移民の移動の結果、輸入症例の数が増加しました5。
つながりを確認する
1954年、遺伝学者のアンソニー・C・アリソン博士が、ケニアでの研究中に、鎌状赤血球症についてですが、ハルデンの仮説を確認しました。 鎌状赤血球症では、HBB遺伝子が変異しているが、βサラセミアとは異なり、この変異はβヘモグロビンの量に影響を与えないのである。 アリソン博士は研究により、鎌状赤血球貧血に関連するβヘモグロビンの変異をヘテロ接合で持つ人は、マラリアに対して比較的抵抗性があることを発見した6
その後、1970年代後半になって、研究室内でマラリア原虫を培養できるようになると、別のグループがアリソン博士の観察を確認することになった。 鎌状赤血球変異を持つ赤血球に P. falciparum が感染すると、細胞の鎌状形成率が高まり、この条件下で寄生虫が死滅しました7
しかし、サラセミアについては、マラリアから病気を守る方法を正確に立証することは困難であるとウィリアムズ博士は述べ、さらに、非常によく見られる、防御を逆転する追加の遺伝子多型が存在するために、取り組みはさらに複雑になっていると述べました。 これは、いわゆる保護ヘモグロビン変異が存在するにもかかわらず起こることです。 たとえば、ベータヘモグロビンの変異は、それ自体ではマラリアに対して防御的ですが、その個人が鎌状赤血球貧血の変異も持っている場合、2つの変異は本質的に相殺され、その人はマラリア感染にかかりやすくなります。8
アルファおよびベータヘモグロビンの変異がマラリアに対して防御するメカニズムとしては、免疫関連と細胞関連のいずれかに分類されることが提案されています。 2008年、ニューヨーク大学医学部とオックスフォード大学の共同研究チームは、パプアニューギニアのαサラセミアの子どもたちを対象に研究を行い、赤血球が、サラセミアにつながる遺伝子変異がない子どもの赤血球に比べて異常に小さく、量が多いため、軽度の貧血になることを発見しました9。 さらに彼らは、αサラセミアがマラリア感染に対して有利であることを示しました。
重度のマラリアでは赤血球が50%も減少しますが、軽度のαサラセミアの子どもたちは、サラセミアのない子どもたちと比較して、もともと赤血球が20%も多いため、この減少を許容することができるようになったのです。
「βサラセミア変異がマラリアに対して強く予防的であることを明確に示した臨床研究はありません」とウィリアムズ博士は述べていますが、研究者や臨床医は、マラリア予防の研究で陽性となる唯一の形質である赤血球の特性から、これらの遺伝子が実際にマラリアに対して予防的であることに疑いの余地はないとしています10。
最後になりましたが、マラリアとベータサラセミアの突然変異の間に強い関連性を確立することは、ベータサラセミアが残っている場所の多くが、もはやマラリアのホットスポットではないという事実によって、さらに困難になっています。
「ギリシャでは、マラリアを媒介する蚊が産卵できる湖がたくさんあったので、約100年前はまだマラリアが流行していた」アントニス・カッタミス医学博士はASH Clinical Newsにこう語りました。 Kattamis医師は、アテネ国立カポディストリア大学およびアテネのアギア・ソフィア小児病院の小児血液学／腫瘍学部長として、サラセミア患者を治療しています。 “前世紀にほとんどの湖が干上がったので、長年マラリアは発生していません”
The Burden of Thalassemia in the Mediterranean Basin
マラリアと同様に、サラセミアもこれらの地域でかつて非常に流行していました。 地中海地域におけるサラセミア関連変異の推定保有率は8〜15％である。11 この率に基づくと、臨床医は毎年約200〜250人の症例を目にすると予想されるとKattamis博士は述べた。 しかし、ギリシャ、イタリア、および他の国々での意識向上キャンペーンにより、サラセミアの発生率は劇的に低下しました。
カタミス博士の診療所では、定期的に約380人のサラセミア患者を見ており、これはギリシャでサラセミアの定期治療を必要とする患者約3000人のうち約12パーセントだと言います。 重症のサラセミア患者は、生後数ヶ月から1年後に症状が現れると、Kattamis医師は述べています。 “重症サラセミアでは、赤ちゃんはうまく成長せず、黄疸が出ることがあります。”
“人がβ-またはα-サラセミア変異のホモ接合体である場合、彼または彼女は有効なヘモグロビン保護を持たない。”そして生後数ヶ月後に、その人は慢性的に貧血と輸血に依存しています” ウィリアムズ博士は説明しました。 この療法がなければ、患者はさもなければ心不全を含む貧血関連の合併症で死ぬかもしれません。
しかしながら、生涯にわたる輸血は、鉄過剰症のような合併症を引き起こす可能性があるのです。 「患者が受け取る赤血球は鉄分を豊富に含んでおり、これらの人々は鉄分を排泄する良い方法を持っていないので、我々は鉄キレート剤で治療しなければなりません」と彼は説明しています。 キレート剤と呼ばれるこれらの薬剤は、過剰な鉄と結合し、効果的に鉄を吸収します。 鉄過剰症を放置すると、慢性的な鉄中毒、内分泌障害、心不全や肝不全を引き起こす可能性があります。
輸血のほかに、同胞ドナーのいる若い患者も、根治的な骨髄移植を受けることができます。 Kattamis博士によると、およそ5、6人に1人がこのような処置を受けるそうです。
慢性赤血球輸血や移植に代わるものとして、新しい薬物療法が開発されています。 例えば、ファーストインクラスの赤血球成熟剤であるルスパテルセプトは、後期赤血球造血を促進し、輸血の必要性を低減するように設計されています。 第III相のBELIEVE試験では、輸血依存性βサラセミア患者の70％が輸血負担の33％以上の軽減を実感しています。 2018年の米国血液学会年次総会で、イタリア・ミラノ大学の治験責任医師Maria Domenica Cappellini（MD）は、本剤が「この非常に厳しい疾患に対する新しい治療法の可能性がある」とコメントした。 これらの患者は、生涯にわたって3週間ごとに3単位の輸血を行う若年成人患者であり、相当なインパクトがあります」12
遺伝子治療も視野に入っています。 今年初め、研究者らはNew England Journal of Medicine誌に、遺伝子治療が重症患者における赤血球輸血の必要性を減少または排除することを示す、2つの併用第I/II相試験の結果を発表しました13。 著者らは、「レンチグロビン製剤による遺伝子治療は、組織適合性ドナーの欠如という、サラセミアの主要な制限を克服することに成功した」と指摘しています。 Kattamis博士は、最適な輸血療法と関連する合併症の管理を特定するために進行中の取り組みに言及し、「治療によって、患者はかなり良い生命予後を得、約70パーセントは50歳まで生きられる」と述べました。 しかし、他の地域の慢性疾患と同様に、生存率と生活の質は、治療計画の策定とその遵守に左右されるという。 -By Anna Azvolinsky
- Haldane JBS. ヒトの遺伝子の変異率について。 Hereditas. 1949;35:267-73.
- National Institutes of Health. Genetics Home Reference. “ベータサラセミア”. Accessed December 11, 2018.
- Viganó C, Hass C, Rühli FJ, Bouwman A. Sardiniaにおける2000年前のβサラセミアのケースは、ローマ時代までにマラリアが流行していたことを示唆している。 Am J Phys Anthropol. 2017;164:362-70.
- World Health Organization. “マラリア”. Accessed December 11, 2018.
- Opi DH, Ochola LB, Tendwa M, et al. 鎌状赤血球形質とα+サラセミア間のネガティブエピスタティックマラリア保護相互作用のメカニズム研究. EBioMedicine. 2014;1:29-36.
- Allison AC. 東アフリカなどにおける鎌状赤血球形質の分布と、亜細亜マラリアの発生率との明らかな関係． Trans Royal Soc Trop Med Hyg. 1954;48:312-8.
- Friedman MJ, Roth EF, Nagel RL, Trager W. Plasmodium falciparum: physiological interactions with the human sickle cell.（鎌状赤血球原虫の生理学的相互作用。 Exp Parasitol. 1979;47:73-80.
- Leffler EM, Band G, Busby GBJ, et al. Resistance to malaria through structural variation of red blood cell invasion receptors（赤血球侵入受容体の構造変化によるマラリアへの耐性）. サイエンス. 2017;356:eaam6393.
- Willcox M, Björkman A, Brohult J, et al. リベリア北部におけるヘモグロビンSとβサラセミア形質におけるマラリア原虫のケースコントロール研究. Ann Trop Med Parasitol。 1983;77:239-46.
- Fowkes FJ, Allen SJ, Allen A, et al. Homozygous α+-thalassaemiaにおける微小赤血球数の増加は、重症マラリア貧血に対する防御に寄与している。 PLoS Med. 2008;5:e56.
- De Sanctis V, Kattamis C, Canatan D, et al. 旧世界におけるβ-サラセミアの分布: 歴史的な観点から見た古代の病気。 Mediterr J Hematol Infect Dis. 2017;9:e2017018.
- Cappellini MD, Viprakasit V, Taher A, et al. Believe trial: Results of a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study of luspatercept in adult beta-thalassemia patients that require regular red blood cell (RBC) transfusions.（「The Believe trial：定期的な赤血球輸血が必要な成人サラセミア患者に対するルスパテルセプトの第3相無作為二重盲検プラセボ対照試験」）。 抄録番号163。 2018年ASH年次総会にて発表、2018年12月1日；サンディエゴ、カリフォルニア州）
- Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J, et al.Gene therapy in patients with transfusion-dependent β-thalassemia.（輸血依存性βサラセミア患者における遺伝子治療）. N Engl J Med. 2018;378:1479-93.