リンパ球減少症へのアプローチ

リンパ球減少症へのアプローチ

医師が知っておくべきリンパ球減少症：

リンパ球は主に身体の適応免疫系として機能し、細菌、ウイルス、その他のさまざまな病原体に対して液性免疫または細胞媒介免疫を提供する白血球である。 主にT細胞、B細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞から構成され、通常、体内の絶対リンパ球数（ALC）は1uLあたり4,000個以下の範囲に保たれています。 7319>

循環リンパ球数の増加をもたらすメカニズムとしては、リンパ球産生の増加、既に形成されたリンパ球の血中への放出、または血中からのリンパ球のクリアランスの減少が挙げられる。 リンパ球数増加のあまり一般的でない病因は悪性リンパ球症で、急性または慢性のリンパ増殖性疾患によりリンパ球数が増加する。

リンパ球数の増加だけで害を及ぼすことはまずない。 したがって、反応性の原因と悪性の原因では治療法が大幅に異なるため、根本的な原因を特定するために時間をかけることが不可欠である。 例えば、伝染性単核球症のようなウイルス感染による反応性リンパ球症は、支持療法以外に特別な治療を必要としない。 一方、急性リンパ芽球性白血病（ALL）では、リンパ球数の増加が見られることがあり、リンパ球症と間違われやすい。 7319>

慢性リンパ性白血病（CLL）のような他の悪性リンパ球増加症の原因は、幅広い臨床挙動を示し、さまざまな臨床および検査因子によって迅速な治療が必要となる場合もあれば、そうでない場合もある。 しかし、ほとんどの場合、慢性リンパ増殖性疾患は緊急の治療を必要としません。

考えられる原因や次の治療ステップに向けて、プレゼンテーションのどのような特徴が私を導いてくれるでしょうか。

リンパ球数が非常に高い場合でも、患者が白斑症やリンパ球増多に直接起因する他の徴候や症状を発症することはまれです。 しかし、リンパ球数の上昇の原因となっている疾患から生じる徴候や症状は、根本的な病因を特定するための重要な手がかりとなり得る。 たとえば、発熱、咽頭炎、疲労、脾腫を伴うリンパ球増加の若い患者は、伝染性単核球症の心配をすることになる。 対照的に、リンパ節腫脹、貧血、血小板減少を伴う高齢のリンパ球増加症患者は、CLLを疑うだろう。

リンパ球増加症の時間経過は、異なる病因を識別する重要な要因となりうる。 一般的に、単核球症のような感染性の病因によるリンパ球減少は急速に増加し、発病の2～3週目にピークを迎える。 2ヶ月ほど続くこともありますが、反応性リンパ球症は一般に自己限定性です。 悪性リンパ球症は、急性に発症する場合と徐々に発症する場合があり、増減を繰り返しますが、特別な治療なしに治癒することはあまりありません。 リンパ球数の変化率は、治療法の決定に影響を与えることがあります。 例えば、リンパ球の倍加時間が6カ月未満であることは、CLLの治療を開始する時期を決定する上で重要な考慮事項となる。

末梢血塗抹標本で評価したリンパ球の形態は、リンパ球増加の考えられる原因に関する重要な手がかりとなることもある。 例えば、細胞質が豊富で核が偏在する非定型リンパ球は、伝染性単核球症でしばしば見られる。 CLLでは、細胞質がまばらで小型の成熟したリンパ球が、損傷したリンパ球（スマッジ細胞）を伴って見られます。 ALLによる白血球数の増加は、悪性細胞の大きさに不均質性があり、小さい細胞はリンパ球と間違われやすい場合があります。

診断を下すために、どのような臨床検査を行い、結果をどのように解釈すべきでしょうか？

全白血球数（WBC）と絶対リンパ球数（ALC）を正確に定量するために、手動差分付き全血球数を注文すべきです。 ALCは、総WBCにリンパ球の割合を掛け、100で割ることで算出される（ALC＝WBC×）。 反応性リンパ球減少症が疑われる患者では、徹底した感染症ワークアップを実施する必要がある。 これには、異種抗体（またはモノスポット）検査、インフルエンザ、RSV（呼吸器合胞体ウイルス）、その他の一般的なウイルスに対するウイルス直接蛍光抗体検査、HIV検査、血液および喉の培養が含まれる場合がある。

免疫不全の患者では、末梢血を送ってウイルスPCR（ポリメラーゼ連鎖反応）検査を行い、EBV（エプスタインバーウイルス）、CMV（サイトメガロウイルス）、HSV（単純ヘルペスウイルス）、HHV（ヒトヘルペスウイルス）-8、アデノウイルスを除外することができます。 このワークアップが陰性の場合、または悪性の病因が疑われる場合は、リンパ増殖性疾患を除外するために末梢血フローサイトメトリーを実施する必要がある。 一般に、フローサイトメトリーは芽球またはB細胞障害の検出には決定的であるが、T細胞障害はフローサイトメトリーで特徴づけることが困難な場合があることに注意すべきである。 診断に疑問が残る場合は、リンパ球のクローナリティを決定することが有効な場合がある。 例えば、B細胞白血病/リンパ腫にみられる免疫グロブリン遺伝子のクローン性再配列、またはT細胞白血病/リンパ腫におけるT細胞受容体のクローン性再配列の同定は、診断を確固としたものにするために有用である。 さらに、末梢血のFISH (florescent in-situ hybridization) 細胞遺伝学的検査を行い、リンパ増殖性疾患に特徴的なマーカーを評価することができる。 例えば、フローサイトメトリーの結果が非典型的であるがCLLと一致する症例では、13q14欠失を示すことがあり、これはCLL診断をさらに裏付けることになる。 上記の検査で結論が出ない場合、リンパ球増加の悪性病因をより明確に除外するために、骨髄吸引とコア生検の適応となる場合がある。

リンパ球減少症の原因となる疾患：

反応性リンパ球減少症

• 感染性

– 感染性単核症（最も一般的にはEBV、より一般的にはCMV、HIV-1の原発感染、アデノウイルス、またはHHV-6に起因する）。

– 感染性リンパ球症（通常小児で、極端な場合もあり、WBC数が10万を超えることもあり、エンテロウイルスによるものと考えられ、軽度の好酸球も伴う）

– その他のウイルス性疾患（麻疹、おたふくかぜ、風疹、肝炎、インフルエンザ、水痘、HTLV-1）。

– 細菌感染症（百日咳菌、バルトネラ菌、結核菌でよく知られています）。

– 寄生虫疾患（バベシア症は通常、WBC数が正常で非定型リンパ球を引き起こし、トキソプラズマ症はリンパ球数の上昇を伴う非定型リンパ球の原因となることがあります）。

• 非感染性

– ストレスによるリンパ球減少（外傷で見られ、予後不良をもたらすことがある、発作後、心臓緊急時、鎌状息災でも見られる）

– 持続性ポリクローナルB細胞リンパ球減少（一般に中年の女性喫煙者、HLA-DR7と関連）。

– 過敏症反応（例えば、フェニトイン、血清病などの薬剤関連）

– 慢性NK細胞リンパ球症（貧血および好中球減少を伴うことがある）

– 脾摘後（形態は大顆粒リンパ球の傾向、通常数年間持続）

– 脾摘出術。

– その他(炎症性腸疾患、血管炎、甲状腺中毒症、アジソン病)。

悪性リンパ球症

• 慢性リンパ性白血病（CLL）

– 西洋諸国では成人の間で最も多い白血病である。 絶対B細胞数は5,000/uL以上でなければならず、一般的にCD19、CD5、CD23、CD20（dim）、およびκまたはλ（dim）が陽性である表現型を有しています。

• Prolymphocytic Leukemia (PLL)

– BまたはT細胞由来である可能性がある。 B-PLLはCLLから進展することもあれば、新たに発症することもある。

• Monoclonal B cell lymphocytosis (MBL)

– CLLと同様の表現型、同様の染色体異常を持つ前癌状態ですが、B細胞数は1uLあたり5,000未満とされています。

• 大顆粒リンパ球増殖性疾患（LGL）

– 様々な臨床挙動、通常は緩徐だが、他の細胞減少症や全身症状を発症することもある。

• Mycosis fungoides

– Sezary症候群、リンパ球は通常「大脳型」核を有する。

• Hairy cell leukemia

– 特徴的な毛状の突起、CD25、CD11c、CD103に陽性。

• Non-Hodgkin lymphoma (NHL) with marrow involvement

– 白血病相は濾胞性、マントル細胞、辺縁帯、バーキットリンパ腫でよりよく見られますが、ほとんどすべてのNHLサブタイプで発生する可能性があります。

より積極的な検査が必要な場合：

リンパ節炎を呈する患者はすべて、悪性の病因を除外するために積極的なワークアップを受けるべきである。 特に心配すべきなのは、リンパ球数が著しく増加している患者（例えば、20,000/uL以上）、悪性に見えるリンパ球がある患者、3週間以上持続するリンパ球増加の患者などである。

最初のワークアップで反応性の原因が明らかにならない場合、または悪性の病因が強く疑われる場合は、以下の追加検査を実施すべきである。

• 末梢血フローサイトメトリー

• 末梢血細胞遺伝学

– CLLで見られる17p欠失、11q欠失、13q14欠失、12トリソミー、マントル細胞NHLのtなど共通の細胞遺伝子異常に対する間期FISHあり（但し、この場合、FISHは1回で終わる。）

• 免疫グロブリンまたはT細胞受容体遺伝子再配列検査

• 骨髄生検と吸引

• リンパ節生検も一部の症例に適応となります

画像検査（ある場合）が有用か？

リンパ球増殖症の評価・管理において、画像診断が必要になることはほとんどありません。 例外は、非ホジキンリンパ腫によるリンパ球増加の可能性が高いと考えられる患者、触知可能なリンパ節腫脹のある患者、CLLで17p欠失や11q欠失などの好ましくない細胞遺伝学的異常があり、身体検査ではわからない腹腔内リンパ節の腫脹がある患者、T-ALLの疑いがあり、縦隔腫瘤の存在を排除する患者である。

根本原因が不明な場合でも、どのような治療をどのような状況で直ちに開始すべきか

直ちに治療を必要とすることは稀であり、治療を開始する前に確定診断を確立するために時間をかける必要がある。 例外として、バーキットリンパ腫のような循環病変を有する侵攻性リンパ腫の患者では、自然腫瘍崩壊症候群を起こすことがある。 これらの代謝異常のある患者では、積極的な電解質管理、早期の静脈内輸液、アロプリノール、必要な場合はラスブリカーゼの投与はすべて、ワークアップ中の患者を安定させる重要な介入となる。

他に合併症を減らすのに役立つ治療はあるか

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予後について患者や家族にはどのように話すか。

リンパ球減少症の患者の予後は病因によって異なり、患者や家族との予後の話し合いは確定診断がつくまで延期すべきです

「もしも」のシナリオ

感染性単核症など反応性リンパ球減少症の原因が特定できる場合、観察による支持的治療が適切と考えます

。 しかし、リンパ球増加が長期間（例えば、2か月以上）持続する場合は、再評価を行わなければならず、基礎にある悪性リンパ球症を除外するための研究を追求するための低い閾値が必要である。 例えば、早期のCLLまたは低悪性度NHLの患者では、リンパ球数の境界線上の上昇が、大きくなったり小さくなったりすることがあり、これらの患者は直ちに治療を必要としないかもしれないが、モニタリングと確定診断評価を行うべきである。 反応性リンパ球症と悪性リンパ球症のいずれにおいても、循環リンパ球数の増加をもたらすメカニズムには、リンパ球産生の増加、既に形成されたリンパ球の血液中への放出、または網状内皮系によるリンパ球のクリアランスの減少が含まれる可能性がある。

リンパ球症の診断に役立つ他の臨床症状は何か

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他にどのような臨床検査をオーダーするか

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根拠は何か

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