ワクチンアジュバント – 現代のワクチンには欠かせない成分です!

スタテンス血清研究所のワクチンアジュバント研究チームは、新しいワクチンアジュバントの開発を使命としています。 第一世代のワクチンは、天然痘、結核（BCGワクチン）、麻疹、ポリオ（OPV/IPVワクチン）、インフルエンザなどの病気を防ぐ、不活化、弱毒化、破壊（分割）されたウイルスやバクテリアから成っていました。 これらのワクチン技術には、ワクチン抗原の他に、自然免疫系を活性化し、抗原に対する適応免疫応答を増大・調節する免疫賦活成分が含まれています。 もうひとつの戦略は、病原体から直接毒素を分離、精製、無毒化することで、この方法はジフテリアや破傷風のワクチンに適用されています。 このアプローチの生産に関する明らかな欠点は、大腸菌のような温和な発現系を用いた組み換え生産法の実施によって回避され、タンパク質ベースのワクチン抗原を高い収率で生産しています。 したがって、「危険」シグナルを供給し、自然免疫の活性化とワクチン増強の引き金となるアジュバントが添加されます。

ジフテリアおよび破傷風ワクチンは、これらの感染に対する防御に必要な抗原特異的抗体反応を増強する水酸化アルミニウムをアジュバントとして含有しています。 このアジュバントは、最初に導入された1930年代以降、最も広く使用されています。 実際、それ以来、他のミネラル塩、スクアレン乳剤、ビロソームをベースにした少数のアジュバントしか、ヒトへの使用が承認されていない。 これらのアジュバントに共通する特徴は、ワクチン抗原に対する体液性抗体反応を著しく増大させるが、結核、クラミジア、パンデミックインフルエンザなど、今日最も困難な感染症の多くに対する防御に重要なタイプの細胞媒介免疫（CMI；ボックスを参照）をマウントすることができないことである。

水痘帯状疱疹ウイルスによる帯状疱疹に対して新しく登録されたShingrix®ワクチン（GSK）に使用されているAS01アジュバントのような最新のワクチンアジュバントは、免疫系によって異物として認識される特殊分子を運ぶエマルションまたはリポソームに基づく送達システムから構成されています。

これらの免疫賦活剤は、いわゆる「病原体関連分子パターン」（PAMPs）の合成類似体であり、免疫細胞が特定の方法で反応するように調節することができます。 例えば、誘導された抗体を特殊な機能に向かわせたり、感染細胞を殺す特殊な能力を持つある種のT細胞（いわゆる「キラーT細胞」または「細胞障害性Tリンパ球」（CTL））を誘導したり、腸や肺などの特定の組織への免疫細胞のホーミングを調節したりすることができるのです。

臨床開発中の免疫賦活剤の大部分は、いわゆる「Toll様受容体」（TLR）または「C型レクチン受容体（CLR）ファミリー」の受容体を活性化し、特に防御に強いCMI反応が必要な場合、新規ワクチンの効果に大きな影響を与えるであろう。

Statens Serum Institut

デンマークのStatens Serum Institutは、保健大臣の支援を受けた国営企業で、デンマークのコペンハーゲン市の中心近くに位置している。 国際的な協力による疾病サーベイランスや、緊急の対策が必要な伝染病が発生した場合のデンマークの医療制度や当局との協議など、デンマークの感染症に対する備えを担っているのです。 その後、研究対象は他の伝染病にも広がっていった。 Statens Serum Institutのワクチン研究は、世界の健康にとって大きな脅威となる疾病に焦点を当てています。 現在では、結核、クラミジア、HIV、パンデミックインフルエンザに対するワクチンに主な取り組みが行われています。 Statens Serum Institutで行われているワクチン研究の大部分は、ワクチン研究センターの下に置かれ、仮説の生成や基礎研究からヒトにおけるワクチンの臨床評価まで、ワクチン開発の全体をカバーしています。 同センターは、感染に対する免疫学的反応と、標的病原体によって発現し免疫系によって認識されるタンパク質を特定することを目的とした詳細な抗原探索プログラムを含む、基礎およびトランスレーショナルワクチン研究の両方に焦点を当てています

現在、2つの主要戦略ワクチンプログラムは、結核とクラミジアに対する新規ワクチン開発に向けています

結核は今日の世界における主要感染死者の1つで、23万の子供を含む約160万の死亡原因を生み出しました。 バチルス・カルメット・ゲラン・ワクチンは効果的に子どもを守ることができ、結核が多い国ではできるだけ出生時に近い時期に赤ちゃんに接種しています。 しかし、BCGの効果は年とともに衰え、通常、子どもが10代に入るとほとんど予防効果がなくなります。 そのため、特に思春期や成人における結核に対する防御力を向上させることができるワクチンが急務となっています。

クラミジア・トラコマティスは最も一般的な性感染症の一つで、2017年には米国内だけで170万件の感染が報告されています。

残念ながらこの感染は診断が著しく不十分で、多くの国で疾病率の報告もなく、負担を正確に概観することは困難な状況にあると思われます。 クラミジア・トラコマティスの一部の血清型は、さらにトラコーマ（まぶたの下の感染症）を引き起こし、最終的には失明につながる可能性があります。 この病気はアフリカ、アジア、中南米における主要な健康問題であり、120万人が失明し、さらに100万人が視力を低下させています。

両方の病原体が細胞に感染するため、それらに対するワクチンには、強いCMI反応を誘発するアジュバントが必要です。

ワクチンアジュバント研究

過去10年間、Statens Serum Institutは結核とクラミジアの両方のワクチン開発に携わるとともに、新しいワクチンアジュバントの開発を行ってきました。 これは、免疫賦活剤を組み込んだリポソームをベースにしたアジュバントを構築することで可能となる。 免疫賦活剤は、免疫系のさまざまな部位を刺激する微生物に由来する天然由来のPAMP分子に由来している。 これらのリポソームの特性は変更可能であり、特定のワクチンに必要な免疫反応に応じて、異なるサイズと異なる分子を組み込んだリポソームを製造することが可能である。 テーラーメイドのリポソームは、最終的にワクチン抗原と組み合わされる。 リポソームは、ワクチン抗原が免疫系の適切な細胞に提示され、望ましい免疫応答が生成されることを保証します。

ワクチン抗原の理想的なアジュバントを追求するために、私たちはワクチン送達システムおよび/または免疫賦活剤の組成を系統的に変更しました。 例えば、サイズ、流動性または電荷の点でワクチン送達システムの物理的特性を変更するために送達粒子の組成を変更します。 このような変更は、最適な抗原吸着、ワクチンデポ、in vivoでの取り込みおよび提示などを確実にするために使用することができます。 例えば、リポソームの流動性は、ワクチン成分の分布、CMIや抗体反応のレベルに大きな影響を与えます。

最適な免疫調節因子を探す中で、いくつかのマイコバクテリア脂質がワクチン開発に利用できる強い免疫調節効果を持つことを発見しました。 また、免疫調節物質探索プログラムでは、マイコバクテリアのモノミコロイルグリセロール（MMG）がヒト樹状細胞の効果的な活性化物質として、また動物モデルで顕著なTh1反応を引き起こす免疫調節物質として同定されました。 この発見プログラムでは、これらの新規免疫調節物質によって活性化される生得的なメカニズムを理解することも重要であった。 最後に、当グループではワクチン接種の経路も評価中であり、誘導される免疫反応に大きな影響を与えることが示されている。 そのため、粘膜表面での防御免疫反応を改善するために、上気道への送達を含むさまざまな免疫戦略に取り組んでいます。

SSIのCAFアジュバント

私たちのアジュバントはすべて正電荷リポソームに基づいており、したがってカチオン・アジュバントフォーミュレーション (CAFs) と呼ばれるものです。 私たちの研究室で開発した最初のアジュバント製剤は、ジメチルジオクタデシルアンモニウム（DDA）で形成されたリポソームを合成マイコバクテリア免疫調節物質TDBで安定化し、これを脂質二重層に挿入したものであった。

DDAは抗原提示細胞（APC）の関連サブセットにおけるワクチン抗原の取り込みと提示を促進する送達手段として機能し、一方TDBは免疫調節剤として機能し、APCを活性化してTh1およびTh17 CMI応答を複合的に誘導する。 DDAとTDBの2つの成分が相乗的に作用し、非常に強力なT細胞および抗体反応を生成し、メラノーマ、インフルエンザ、クラミジア、結核、A群連鎖球菌およびマラリアの動物モデルなど、さまざまな疾患に対するワクチンで有効であることが示されています。

CAF01は、様々なタンパク質およびペプチドベースのワクチンと組み合わせて投与されたCAF01の異なる用量の安全性、忍容性および免疫原性を評価する5つのフェーズI臨床試験でテストされています（臨床試験番号：NCT00922363、NCT01009762、NCT01141205、NCT02787109）。 これらの研究により、CAF01は安全かつ効果的にワクチン特異的T細胞を誘導することが示され、このT細胞は、例えば結核、クラミジア、マラリアおよびパンデミックインフルエンザに対する防御において重要な役割を果たします。

DDA、MMGおよびpolyICからなる当社の第2世代アジュバント、CAF09は、タンパク質およびペプチドに基づく抗原に対して抗原特異的細胞障害性T細胞の誘導に非常に有効であることが示されています。 このアジュバントは、したがって、例えば、HIV、癌、パンデミックインフルエンザなどに対するワクチンの候補となる可能性がある。 現在、前立腺癌に対する治療用ワクチン（NCT03412786）および様々な癌種に対する新抗原ベースの癌ワクチン（いわゆる「バスケット試験」、NCT03715985）において、ヒトでの臨床評価が行われているところである。

CAF01およびCAF09の原則に基づき、カチオン性リポソームの変更または異なる免疫刺激剤の組み合わせを組み込んで、特定の疾患標的に対するテーラーメイドのアジュバントを設計する際に、さらに製法を調整することができます。 私たちの目的は、非常に多様で複雑な免疫反応を誘導することであり、さまざまなパラメータを調整することにより、抗体のアイソタイプ、ワクチンデポの期間、CTL/Th1/Th17バランスに影響を与えることができることを実証しています。

• アジュバントシステムの生化学的・物理化学的特性評価
• 生体内でのワクチン製剤の分布と運命の研究
• 生体およびin vitroにおけるアジュバント機能の基礎免疫学特性評価
• ヒトと動物モデルにおけるワクチン誘発免疫反応の特性評価
• 異なるチャレンジモデルにおける保護免疫反応
• などです。

現在、結核、インフルエンザ、クラミジア、HIV、A群連鎖球菌の分野で、タンパク質およびペプチドベースのワクチンプロジェクトがあり、また治療用メラノーマワクチンやヒト乳頭腫ウイルスワクチンも評価中であります。 さらに、アジュバント付きサブユニットワクチンの前臨床開発において豊富な経験を持ち、新規アジュバントのファーストインマン試験の支援にも携わっています。

共同研究

研究は、デンマークや海外の大学、バイオテクノロジー企業、政府機関の研究グループと共同で行われています。
過去および現在の重要な共同研究としては、

ADITEC

新しいワクチン戦略を開発するために2011年から2017年にかけて実施したインパクトあるプロジェクトがあります。 欧州委員会の第7次フレームワーク・プログラム（FP7）を通じて資金提供されたこのプロジェクトの範囲は、次世代のヒト用ワクチンのための新規かつ強力な免疫技術の開発を加速させることであった。 ADITECは、さまざまな年齢層に最適な新規免疫技術、アジュバント、ベクター、送達システム、製剤、接種方法の開発において大きな進歩を遂げました。

TRANSVAC2

この共同インフラプロジェクトは、欧州委員会のHorizon 2020プログラムによって資金提供されたものです。 これは、ワクチン開発の分野で活躍する欧州の主要なグループによる共同作業であり、欧州のワクチン研究とトレーニングを強化することでワクチン開発を加速し、早期ワクチン開発のための恒久的な研究インフラを実施することで欧州委員会のワクチンプロジェクトの持続可能性を高めることを目的としています。

BIOVACSAFE

Innovative Medicines Initiative（IMI）の助成によるこのプロジェクトは、ワクチンの安全性に関する試験とモニタリングを、市場に出る前も後も迅速かつ改善する最先端のツールを開発することを目的に2012年から2018年にかけて実施されました。 欧州の大手ワクチン開発・製造企業3社に加え、学術機関や中小企業のトップエキスパートを結集し、より安全で有効な新世代のワクチン開発を加速するための膨大な成果を生み出しました。

TBVAC2020

このHorizon 2020研究プロジェクトは、現在の結核ワクチンパイプラインを革新し多様化することを目的としています。 このプロジェクトは、欧州委員会のFP5、FP6、FP7が資金提供した後続の結核ワクチンおよびバイオマーカー・プロジェクトにおける大成功と長年の共同研究を基礎とし、40の研究パートナーから科学者と開発者を集め、新規結核ワクチンの開発に共同で取り組むものである。

NeoPepVac

このプロジェクトは、イノベーションファンドデンマークから資金提供を受け、4つのパートナーが参加しており、CTL誘導による最適な免疫療法を提供するよう設計されたCAF09bアジュバントと組み合わせたペプチド新抗原に基づく個別免疫療法ワクチンの生成を目的としています。

UNISEC

この欧州委員会FP7資金によるコンソーシアムには、学術機関、公衆衛生機関、ワクチン産業から11のパートナーが参加しました。

インフルエンザウイルスとワクチンの製造、ワクチン製剤、ワクチン投与、前臨床動物モデル、免疫学的読み出し、臨床試験の組織と実行、データ管理、データ解析の専門知識を結集し、普遍的インフルエンザワクチンとして最も有望なリードを特定、開発、臨床試験するために、異なる新規インフルエンザワクチン概念を比較したのです。

ENOVA

この科学技術「ワクチンアジュバントに関するネットワーク」は、EUプログラムHorizon 2020を通じてCOSTから資金提供されたものです。 ENOVAには、予防的および治療的なアプリケーションや、ヒトおよび動物用ワクチンを含む、アジュバントおよびワクチンR&Dのさまざまな分野で働くヨーロッパの専門家や関係者が集まっています。

ネットワークの究極の目標は、会員間のコミュニケーションと情報交換を促進し、新しい発見を広く普及させ、その潜在能力を最適な利益とすること、既存のアジュバント技術の最善の利用を促進し、新規アジュバントの開発を奨励および支援することです。

Facts on adjuvants

アジュバント: ラテン語のadjuva¯re（助ける）が語源。 抗原を注射したときに、抗原によって刺激される免疫反応を高める物質（Collins English Dictionary）」

著者について

Dennis ChristensenはStatens Serum Institutの上級科学者でワクチンアジュバント研究のリーダーです。 さらに、英国グラスゴーにあるストラスクライド大学薬学&生物医学研究所の客員教授でもある。
薬学の博士号を持ち、過去15年間、免疫賦活剤と抗原の標的送達を含む、ワクチンアジュバントと送達システムの薬学的および免疫学的側面について研究している

注目の最新論文

1. Pedersen GK et al. Immunocorrelates of CAF family adjuvants.。 Semin Immunol 2018;39:4-13
2. Schmidt STら. Induction of Cytotoxic T-Lymphocyte Responses Upon Subcutaneous Administration of a Subunit Vaccine Adjuvanted With an Emulsion Containing the Toll-Like Receptor 3 Ligand Poly(I:C).（「Toll-Like受容体3リガンド」を含む乳剤でアジュバントを行ったサブユニットワクチン皮下投与時の細胞傷害性Tリンパ球反応の誘発）. Front Immunol 2018;9:898
3. Vono M et al. Overcoming the Neonatal Limitations of Inducing Germinal Centers through Liposome-Based Adjuvants Including C-Type Lectin Agonists Trehalose Dibehenate or Curdlan. Front Immunol 2018; 9:381
4. Christensen D et al. Seasonal Influenza Split Vaccines Conferial Cross-Protection against Heterologous Influenza Virus in Ferrets When Combined with the CAF01 Adjuvant. Front Immunol 2018; 8:1928
5. Christensen D et al. Vaccine-induced Th17 cells are established as resident memory cells in the lung and promote local IgA response. Mucosal Immunol 2017;10(1):260-270
6. Schmidt STら ワクチンアジュバントCAF09の抗原特異的CD8+ T細胞応答誘導能には投与経路が決定的である。 生体内分布プロファイルがもたらす免疫学的帰結． J Control Rel 2016; 239:107-117

Dennis Christensen, PhD Pharm
ワクチンアジュバント研究部長
Statens Serum Institut
+45 3268 3804
[email protected]
https://en.ssi.dk/research

この記事は現在お読みいただける『季刊ヘルスヨーロッパ』8号で掲載予定です。