外胚葉形成不全症

患者さんが外胚葉形成不全症であることは確かですか？

外皮形成異常には200以上の疾患があり、皮膚、毛髪、爪、歯などの2つ以上の外胚葉の異常によって定義されます。

外皮形成異常の最も多いタイプで、95％の症例を占め、X連鎖外皮形成異常（XLHED、別名：キリスト-シーメンズ-トウリン症候群）であると言われています。

XLHEDの代表的な症状は以下の通りです。

• 発汗の著しい減少または低汗症により、熱不耐性、高体温症になることがある。 まれに熱性けいれんを起こすこともある

• 歯牙低下や円錐歯などの歯の異常

• 頭皮、眉毛、まつ毛がまばら

XLHED のその他の症状には通常、次のようなものがあります。

• 顔面の特徴：前頭部の隆起、小さなあご、くぼんだ/低い鼻梁、目立つ唇、眼窩/眼周囲のしわ、色素沈着

• 湿疹、喘ぎ声、喘鳴などのアトピー発症率が増加すること。 喘息、食物アレルギー

• 乾燥し、薄く、滑らかで青白い皮膚とそれに伴うそう痒症

• 薄く成長が遅い爪と足爪

• アトピーの発生率が高く、湿疹、喘息、喘息が見られる。

• 分泌物の減少による眼精疲労、口腔乾燥、多量の耳垢、濃い鼻汁により、声が荒くなり、呼吸器感染症になることがある。

• 咀嚼・嚥下障害につながる唾液過多

• 成長しない哺乳障害

• 新生児のびまん性紅斑と鱗屑

もし私の患者がX-Dellに似ているのならどうなりますか。外胚葉性異形成と連動しているが、重大な感染症があるのか？

XLHEDの臨床的特徴がありながら、皮膚・軟部組織、肺、消化管、中枢神経系の感染症を著しく繰り返している場合は、免疫不全を伴う低汗腺外皮形成不全症（HED-ID）である可能性があります。 これは非常に稀なタイプの外皮形成不全で、感染症と免疫不全によって定義され、皮膚、毛髪、爪のより微妙な異常が認められます。

皮膚、髪、爪、歯に異常があるが、X連鎖性外胚葉異形成に当てはまらない、あるいは他の奇形もある場合はどうしたらよいですか。

外皮形成異常の中で2番目に多いのは、硬皮症性外皮形成異常ですが、臨床所見が微妙で限定的であることが多いので、発生率は高く評価されているかもしれません。 発汗能力は正常であり、歯も通常正常であるが、色白で脆く、成長が遅く、ひょろひょろした毛髪と進行性の脱毛、厚くて小さい変色爪、掌蹠角化症、肘、膝、関節上、腋窩、乳輪および陰部の皮膚の肥厚および黒化、指の内反および末節骨のタフト化が典型的な症状である。 また、眼球障害、言語障害、低身長、頭蓋骨の肥厚が見られることもあります。

複雑性外胚葉異常症は、古典的な外胚葉構造（皮膚、毛髪、爪および歯を含む）の異常を伴うが、さらに外胚葉派生物（中枢および末梢神経系および感覚器官を含む）、腺系（下垂体および乳腺を含む）、ならびに外胚葉発生によって影響を受ける中胚葉構造（筋骨格および生殖器系を含む）の欠陥も有する。

アンキロブレファロン-外皮欠損-口蓋裂（AEC）症候群、外乳頭-外皮形成不全-口蓋裂（EEC）症候群、および局所真皮低形成はすべて複合外皮形成不全症候群の一例である。

AEC症候群（Hay-Wells症候群としても知られる）は、アンキロブレファロン（眼瞼間の先天性癒着）およびその他の眼球所見、特に頭皮の皮膚びらん、皮膚の色素異常、掌蹠びらんおよび過角化、歯牙下部、爪変化、低汗症、唇裂および/または口蓋裂、そしてまれに合指症を含む四肢異常によって定義されます。

EEC症候群は、手足外果、口唇口蓋裂で定義される。 皮膚、毛髪、爪、および歯にも欠陥があることがありますが、より微妙な影響を受けます。 その他の所見としては、重大な眼の問題、伝導性難聴、および腎臓の異常があります。

局所真皮低形成（Goltz症候群とも呼ばれる）は、皮膚萎縮、毛細血管拡張、表層脂肪ヘルニアを伴うBlaschko線状色素変化と、乳頭腫、異形成爪で定義されます。 低毛症、低歯列症、眼球異常、骨格異常（小頭症、顔面非対称、低身長など）、消化器・泌尿器系の奇形、まれに精神遅滞がある。

これらの症状のいくつかを共有する他の病気/状態は何ですか？

XLHEDは、コロジア膜と間違われる鱗状の紅皮症により、新生児期に遺伝性の魚鱗癬状態に似ることがあります。 HED-IDもXLHEDに似た特徴を持つが、重症で生命を脅かす感染症によって区別される。

Hidrotic Ectodermal dysplasiaは、掌蹠角皮症でUnna-Thost keratodermaと、重度の爪ジストロフィーで先天性爪肥厚症と、掌蹠角皮症で網状色素異常症と症状および所見を共有する。

AEC症候群は、新生児期の皮膚びらんから表皮水疱症、新生児期の紅皮症から魚鱗癬疾患、裂孔からEECと間違われることがある。

EEC症候群は四肢欠損があるため四肢乳房症候群と、裂孔と時折四肢欠損があるためAEC症候群と間違われることがある。

ゴルツ症候群は縞模様の皮膚変化から豚失禁症、毛細血管拡張と皮膚萎縮からロートモンド・トムソン症候群、脂肪ヘルニア、乳頭腫、骨格異常から脂腺母斑症候群の鑑別診断に考慮されることがある。

この病気はなぜこの時期に発症したのでしょうか？

外皮形成異常症は遺伝的に受け継がれる一群の病気です。 患者さんの大部分は家族歴がわかっており、変異は定められた遺伝様式で遺伝します。

HED は典型的なX連鎖性劣性遺伝ですが、まれに常染色体優性遺伝や常染色体劣性遺伝が報告されています。

HED-ID は典型的なX連鎖性劣性遺伝ですが、常染色体優性遺伝や常染色体劣性遺伝がある場合があります。

Hidrotic ectodermal dysplasiaは常染色体優性。

AEC and EEC syndromes are autosomal dominant.

Goltz syndrome is X-linked dominant and is sporadic in 95% of cases.

診断を確定するにはどんな臨床試験を依頼すべきでしょうか？ その結果をどのように解釈すべきでしょうか。

診断は通常、臨床的特徴に基づいて行われます。

臨床検査所見が微妙な場合や診断に疑問がある場合に、診断の確定に役立つXLHEDの診断検査所見としては、以下のようなものが挙げられます。

• 共焦点顕微鏡で認められた汗管数の減少および表皮隆起の平坦化

• ヨウ化デンプン掌紋で認められた汗の減少（結果は大きく変動しうる）またはピロカルピンイオントフォレーシスで認められる。

• 光顕微鏡による毛幹分析では、毛幹の太さの変化、結節性毛髪症、および斜頸を明らかにすることができるが、結果は大きく異なることがあり、一方、フォトトリコグラムでは、患児で毛包単位の減少および単位あたりの毛髪の減少とともに太さの減少した終毛をより確実に明らかにする。

• 手のひらや頭皮の皮膚生検では、エクリン構造の欠如が観察されることがある。

• エクトディスプラシン（EDA）、エクトディスプラシンA受容体（EDAR）（常染色体劣性/常染色体優性）、エクトディスプラシンA受容体関連死ドメイン（EDAR-ADD）（常染色体劣性/常染色体優性）の原因変異に対する遺伝子検査も商業的に可能である（WWW.522>

• 汗孔数、ヨウ化デンプン掌紋、トリコグラムはいずれも感度・特異度が低く、非特異的である。 皮膚生検標本、特に頭皮や手掌のエクリン構造を欠くものはHEDの診断になる。 皮膚生検でエクリン構造が認められる場合は、HEDでないことを示唆する。 XLHED症例の95%で原因変異であるEDAの変異検出率は約95%であり、診断を確定するためのゴールドスタンダードと考えられている

画像検査は有用でしょうか？

診断の確認

パノラマX線写真または歯科用フィルムは、歯牙低位と歯の奇形の存在を確認することができます。 XLHEDの乳児は、家族歴がない限り診断がつかないことが多い。

新生児における所見は微妙であるが、前頭部の隆起、低い鼻梁、小さな顎、隆起した唇、眼周囲の色素沈着などの古典的な顔貌を含むことがある。 円錐形の歯が生える幼児期には診断がつきやすい。

多汗症は、一般に幼児期まで自覚されない。 小児期後半になると、患児はしばしば過熱感を訴え、過敏性、耳の紅斑、頭痛、めまい、脱力感、疲労、吐き気、嘔吐、筋肉のけいれんなどの症状を呈することがある。

診断に疑問がある場合は、確認用の遺伝子検査が可能ですが、必要になることはほとんどありません。

患者がX連鎖性外胚葉形成不全であることが確認できた場合、どのような治療を開始すべきでしょうか？

体温上昇を抑える冷却技術が鍵となります。 特に乳幼児期、小児期、高齢者では、激しい運動（スポーツなど）や高い外気温にさらされる状況を避けるか、適切に管理することが重要である。 具体的な冷却方法としては、日陰を探す、傘を使う、湿らせた洗濯バサミやタオルを氷と一緒に小さなクーラーに入れて持ち歩く、湿らせたバンダナを頭、首、手首に巻く、湿らせた衣服を着る、冷やしたエモリエント剤、霧吹き水筒の水、電池式の手持ち扇風機の風を当てる、冷たい飲み物を飲む、冷却ベストを使う、冷房された環境を探す、などが挙げられます。

この疾患は複数の身体システムに影響を及ぼすため、様々な症状の治療には集学的治療が推奨される。

皮膚所見と併存する疾患に対しては、対症療法が保証される。

すべての症例で歯科紹介が保証される。 早期の歯科評価と治療は重要であり、言語発達、咀嚼、美容に役立ち、6-12ヶ月ごとに行うことが推奨される。 小児期には入れ歯、高齢者では歯科矯正やインプラントが治療の選択肢となる。

アトピー性皮膚炎は、皮膚科医から処方されるブランエモリエント剤、局所ステロイド剤、局所免疫調節剤、抗ヒスタミン剤で適切に管理することが可能である。

メラノーマのリスクが高まる可能性が報告されているため、年に一度の全身皮膚検査もお勧めします。

ドライアイや濃い鼻汁は、生理食塩水スプレーで対処できます。 眼科や耳鼻科の受診が必要な場合もある。

患児には聴力や言語能力の評価を行うことが推奨される。

喘息および再発性呼吸器感染症は適切に治療されるべきであり、呼吸器科医への紹介が正当化されるかもしれない。

口腔乾燥は唾液代替物またはシアラグーグで治療できる。 消化器科または栄養科の診察は、成長不全の症例に適応となる場合がある。

遺伝学的評価は、ケアの調整、遺伝カウンセリング、分子検査に有用であろう。

現在、HEDの治癒につながる利用可能な治療法はありません。しかし、EDI200はエディマー社が開発中のエクトディスプラシンA1（EDA-A1）組み換え補充タンパク質で、FDA承認の第2相試験段階にあり、新生児期の男性に投与して症状の一部を緩和することが期待されています。 詳細については、clinicaltrials.govの識別子NCT01775462をご覧ください。

また、罹患者や家族は、各国の患者支援団体（例．

各治療法に関連する副作用は何ですか？

XLEDの治療および療法のほとんどは症状の緩和のためのもので、忍容性は良好です。

X-linked ectodermal dysplasiaの考えられる結果は？

XLHEDはDNAにおける変異によって引き起こされます。 そのため、病気の症状は遺伝的に決定されます。 現在、この疾患に対する根治的な治療法はありません。この疾患の所見を修正するための代替タンパク質の臨床試験が進行中ですが、現在のところ、所見は永久的で、患児の子孫に遺伝し、特定の家族性遺伝様式に基づく遺伝が行われます。

生後3年間の死亡率は、高体温、成長不全、呼吸器感染症などの合併症が原因で、13％と高い。

集学的治療とフォローアップの重要性を強調することが、最適な管理には不可欠です。

この病気の原因と頻度は？

疫学：

XLHEDの推定発症率は1/10,000です。 遺伝的に受け継がれる病気です。 したがって、この病気は罹患した男性患者にのみ完全に現れ、女性の保因者はより軽症である。 罹患した男性から生まれた娘はすべて保因者となる。 罹患した男性の息子は誰も罹患しない。

常染色体優性遺伝および常染色体劣性遺伝の報告はほとんどなく、男女比は等しい。

人種や民族的な偏りは見られない。

これらの病原体／遺伝子／暴露はどのように病気を引き起こすのか？

病因：低汗性外皮形成不全は遺伝的に受け継がれる疾患である。 原因遺伝子の変異は通常、罹患した親から受け継がれるが、自然変異も起こりうる。 原因遺伝子の変異は本疾患の発現に関与する。 エクトディスプラシンのシグナル伝達経路の変異は、XLHEDに罹患した人に見られる。 X連鎖性の場合は、染色体Xq12-13.1上のエクトディスプラシン（EDA1）をコードする遺伝子の変異に起因する。

常染色体優性および常染色体劣性の場合は、染色体2q11-q13上のエクトディスプラシン受容体（Eダー）または1q42.4-q43上のEダー関連死ドメイン（Eダー-ADD）遺伝子に変異が生じることによって発症する。

診断と管理に役立つその他の臨床症状

XLHEDに罹患した患者に対して考慮すべき固有の管理問題は以下の通り：

• 患者には、必要に応じてライフスタイルを変更した上で、充実した生活を送ることを奨励すべきである。

• 医師からの手紙は、学校、教師、コーチに対して、活動の修正の必要性と重要性、過熱の兆候、冷却方法について教育するために書かれる必要があるかもしれない。 医師から遊園地の管理者への手紙は、患児が太陽の下で長い列に並ぶことを防ぎ、過熱のリスクを減らすのに役立ちます。

• 発汗能力は、一部の患児によって年齢とともに改善することが報告されています。

• 一般的な病状や病気も患児に見られるが、すべての症状が患者の外胚葉異形成と関連したり説明できたりするわけではない。 歯槽堤を維持するために抜歯は避ける。

• 眼窩周囲/口周囲のしわに対する最適な治療法はなく、この状態を管理するための局所ステロイドの長期使用は避けなければならない。 局所免疫調節剤、局所角化剤、局所ビタミンDアナログも一様に治療効果がありません。

病気や治療で予想される合併症は？

発汗できないため、高体温になり熱性けいれんや神経障害につながる可能性があることです。

分泌物の減少は、口腔乾燥、口腔乾燥症、濃い鼻汁、耳垢過多、声がれ、呼吸器感染症、嚥下障害にもつながる可能性があります。

罹患した幼児や小児では、哺乳障害、体重減少、成長阻害が見られることがあります。

また、湿疹、喘息、食物アレルギー、免疫グロブリン産生異常などのアトピー発症率が上昇することも指摘されています。

現時点ではXLHEDの治療法はありませんが、新生児期に投与する代替タンパクの臨床試験が進行中です。

その他の臨床試験（広く公開されていないものも含む）はありますか？

以下の研究は、臨床ではほとんど行われておらず、通常、研究目的で使用されています。

• 実体顕微鏡による指先の表皮隆起と汗管の直接観察

• 表皮隆起の透明度の低下を評価する標準指紋法

• 発汗 5%フタラアルデヒドを指先に塗布しての毛穴数カウント

• 指先のPermlastic印象での汗孔数カウント

• 汗孔と皮膚温度パターンの同定はwhole-to-of-ofで行います。

• スターチヨード汗パターンテスト

• フォトトリコグラムで毛髪と毛包単位の数と性質を評価する

• 手の平または頭皮の生検でエクリン構造の減少を評価する

＜2303＞ Xリンク性外皮形成不全はどう予防したらよいか？

現時点では、病気の原因となる変異を持つ個人では、この病気を予防することはできません。

証拠は何ですか？

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病因、診断、治療に関する進行中の論争

進行中の論争はないが、XLHEDの疾患修飾治療の可能性に関する研究は進行中である。

マウスとイヌの有望な動物モデルでは、合成組み換えEDA-A1タンパク質の妊娠中および出生後投与により、毛、歯、流涙、汗の正常化、呼吸器感染の減少などの表現型の救済に成功した。 EDI200は現在、第II相試験段階にあり、生後2週間の新生児期の男性に投与されています。 詳細については、clinicaltrials.gov（ID：NCT01775462.

）をご覧ください。