抗うつ薬には「気分を不安定にし、軽躁および躁病エピソードを誘発する性質がある」-抗うつ薬関連軽躁（AAH）という現象です1。この状態は、双極性うつ病と最も頻繁に関連しますが、単極性うつ病や不安障害などの非感情の状態でも報告されています1。 2
新しいレビューでは、単極性うつ病と診断された患者におけるAAHについて、危険因子、概念モデル、管理について検討されている1。 著者らはAAHを「過去にBPと診断されていない単極性うつ病の治療を受けている患者において、抗うつ薬の開始または増量直後に起こる軽躁」と定義している。
主著者のNav Gill, MB, BS（オーストラリア、シドニー、セントビンセント病院精神科登録医）は、「臨床現場で、抗うつ薬の開始後に軽躁症状を発症し、初期および長期の管理を取り巻く臨床的ジレンマ、さらには診断の不確かさを感じる多くの患者を見た」ことから本レビューに至った、と説明した。
Gill博士はPsychiatry Advisor誌に、このジレンマは「これらの症例が真の双極スペクトラム障害なのか一過性の薬物有害作用なのか、国内外の臨床ガイドラインや見解が限られているという状況下で起こっている」と述べている。”
Continue Reading
共著者のAdam Bayes, MB, BS (Hons), MP Psychiatry, PhD, senior lecturer, School of Psychiatry, University of New South Wales, Australiaは、詳しく次のように述べています。「レビューは気分障害分野で働く私の精神科医としての臨床に端を発したものでした。 単極性うつ病と思われる患者が、抗うつ薬で軽躁状態になるケースは少なくありません」とPsychiatry Advisorに語った。 気分安定薬の方が良いのだろうか？ あるいは、特定の患者における特定の抗うつ薬の特異的な作用であり、別の抗うつ薬の試用で問題ないのだろうか」
Six Explanatory Models
AAHはいくつかの異なる原因によるものとされてきたと著者たちは述べている。
- 「抗うつ薬によるatrogenic, reversible effect, which abates on the cessation of the drug」3,4
- 抗うつ薬治療中にのみ軽躁または躁が生じる「BPの分離型」（bipolar III disorderというラベルもある）4
- 抗うつ薬による、単極性うつ病性障害からBPへの転換。5
- 「基礎疾患だがその後出現した双極性障害の自然経過における加速」；6
- 抗うつ薬治療とは無関係の「偶然の現象」で、「偽双極」障害のある人に、「新生」双極I型障害 (BP1) や双極II型障害 (BPII) に伴って起こる可能性があるもの。7,8
Epidemiology of AAH
AAHの発生率の推定値は0.3%から22.4%と幅があり、この幅は研究サンプル特性、抗うつ薬のクラス、診断基準、研究期間の違いなど多くの可能性に起因している1。 AAHの発症時期に関する推定も同様に異なっており、抗うつ薬の投与開始または増量後4週間から12週間の範囲となっています1。
BPDの家族歴は、抗うつ剤がBPDを発症する「遺伝的素因を持つ人のスイッチを促進する」可能性があるため、AAHのリスクを高めるかもしれない1。
それにもかかわらず、BPの家族歴を持つ単極性うつ病患者に対して、臨床家は抗うつ薬の処方をためらうべきとは考えていない。ただし、これらの患者は「彼ら自身に軽躁や躁の既往があるかどうか、慎重にスクリーニングする必要がある」という注意は述べている。「さらに、これらの患者に軽躁や躁病の既往がない場合でも、「感情スイッチがないか注意深く観察する必要がある」とBayes博士は付け加えている。 さらに、特定の抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬、モノアミン阻害薬、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、および高用量のパロキセチンやセルトラリンなどの特定の選択的セロトニン再取り込み阻害薬）は、ドパミン再取り込みの阻害を高める可能性がある。 SNRIはまた、ノルアドレナリンの取り込み阻害を増加させる可能性がある。 どちらも「気分高揚状態」を引き起こす可能性がある1
すべてのクラスの抗うつ薬が軽躁状態または躁状態を引き起こす可能性があるが、他のクラスよりもリスクが高いものもある。 (表1）
抗うつ薬クラスによる躁病のリスク
| クラス | リスク | 低 Paroxetine Sertraline Fluvoxamine Citalopram |
| SNRI | Low デュロキセチン 高 ベンラファキシン |
| MAOI | |
| 高 リスクは薬剤間で差がなかった |
|
| サプリメント（症例報告に基づく） | 高 St. John’s wort Omega-3 fatty acids |
SSRI=selective serotonin reuptake inhibitors; SNRI=selective norepinephrine reuptake inhibitors; MAOI=monoamine oxidase inhibitors; TCA=tricyclic antidepressants
Gill N et al. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20.
著者らは、特にSSRI、TCA、SNRI、MAOIを服用していた患者において、抗うつ薬の中止または減量後に軽躁または躁が起こる場合、「逆転現象」が起こる可能性があると指摘している
Bayesは「AAHには多くの異なるメカニズムからなる可能性がある」とコメントしている。 「少数の研究では、AAHは抗うつ薬の中止により軽減する自己限定的な異所性反応であると説明されている。 しかし，大多数の研究は，AAHは本質的な双極性障害により近いという概念を支持している」
AAH in Unipolar vs Bipolar Depression
AAHを経験した患者のうつ病エピソードの質を比較し，AAH群とBP群でメランコリックおよび精神病性の特徴とうつ病重症度が同じ割合であると指摘している。 しかし，ある研究ではBPIIの方がAAHのうつ病の特徴がより重度であるとした。11
クラスター分析の方法を用いた研究では，BPIを持つ患者，BPIIを持つ患者，AAHを持つ単極性うつ病，再発単極性うつ病という4群の患者の比較が行われている12。 BPIとBPIIを伴うAAHからなるクラスターでは、うつ病の重症度が高く、自殺未遂が多く、メランコリックな特徴を示し、入院の可能性が高かった。12「したがって、AAHを経験する患者のうつ病の特徴の多くは、単極性うつ病よりも初期または現存の双極性障害の存在に密接に結びついていると考えられる」とGill らはコメントしている1。
AAHのエピソードが最終的なBPへの「転換」に先行する可能性が示唆されている研究もある13。 しかし、著者らは「AAHは明確で予測可能な経過をたどるのではなく、いくつかの異なるモデルを反映し、ある表現は一過性で自己限定的、他の表現はBP障害の発症を示唆するようである」と述べている。「1
The Need for Diagnostic Accuracy
著者らは，単極性うつ病患者におけるAAHの説明の一つとして，基礎となるBPが決して正確ではなかったことを示唆している。 実際，あるメタアナリシスでは，BPの発症と初期管理の間に6年近い遅れがあることが判明しており14，「AAHを呈する患者において，臨床家がBPDの存在を慎重に除外する必要性が強調されている」。「このように誤診が多い理由としては、以下のようなものがある。
- 臨床医が「ハイ」の症状について尋ねない
- 患者が「ハイ」を報告しない
- BPII では。
- 最初の気分エピソードはうつ病相である場合がある
Treatment Options for AAH
著者らはAAHのいくつかの異なる治療経路を探求している。 戦略を選択する前に、「気分を不安定にする要因（例えば、物質の使用、睡眠障害、心理社会的ストレス要因）を事前に特定し管理する」ことを推奨している。1
「異なるモデルが示唆するのは、AAHは「現象」であり、そう、シナリオによって管理は異なるかもしれないということです」とBayes博士は指摘します。
「例えば、軽躁が一過性の医原性の副作用とより一致すると考えられる場合、減量や他の抗うつ薬の試用が妥当な戦略であると言えます。 しかし、双極性障害の基礎を示唆する危険因子がある場合、気分安定薬の追求または追加を検討することができる」
抗うつ薬の減量または中止
抗うつ薬と軽躁病の出現または寛解の間には用量依存関係があるため、さらなるうつ病または気分高揚の出現エテルをよく観察・監視しながら減量または中止することを示唆する研究がある。 軽躁状態が続いている場合でも、高揚状態を悪化させる可能性のある離脱効果を相殺するために、徐々に減量すべきである15
気分安定薬
気分安定薬の使用は議論のあるところである。 一方、BP患者において、抗うつ薬は、急速なサイクルのエピソードとより悪い長期転帰と関連しているため8、気分安定薬はこのような状況において「最適な治療」となりうる。 治療期間を考える際には，「極性変換」の危険因子（例：BPDの家族歴，精神病性，発症年齢の早さ）を考慮する必要がある。 もう一つの戦略は，軽躁状態をターゲットとした非定型抗精神病薬を「期限付き」で処方し，気分安定剤治療はより重度の気分障害がある場合にのみ行うことである16
非定型抗精神病薬は抗うつ薬の用量減少と組み合わせて使用でき，軽躁度の程度（ヤングマニアレーティングスケールで測定）により判断することも可能である。 著者らはNavarroらの勧告を引用している3
さらなる勧告は以下の通りである1。
– 抗うつ薬の減量または中止によって寛解が得られた場合、軽躁症状の寛解から少なくとも2週間後に、元の抗うつ薬を最低用量で同じクラスの代替薬に置き換える
– 抗うつ薬の中止と非定型抗精神病薬の開始によって寛解が得られた場合、次のことを行う。 寛解の2週間後に抗精神病薬の用量を50％減らし、1週間後に中止し、元の抗うつ薬を最低用量で同じクラスの代替品に置き換える。
共著者のGordon Parker, MD, PhD, DSc, Scientia Professor of Psychiatry, University of New South Wales, AustraliaはPsychiatry Advisorに対し、「うつ病の双極性患者がハイ状態に移行し、混合状態を経験し、長期的に病気の経過が悪くなるというリスクがあることから、抗うつ薬を全く処方してはならない、あるいは気分安定薬で患者が安定した後は一切処方してはならないということが長く言われてきました」と述べています。
博士はこの見解に同意せず、「そのようなリスクはすべて過大評価されており、そのような結果はむしろ病態の自然史を反映していると考えている」。
重度の双極性障害の場合、「直ちに抗うつ薬を処方し、患者が気分安定薬を使用していない場合はそれも導入し、双極性障害が高い自殺リスクを持つことから先に述べたリスクについて患者に注意することが完全に適切かつ一般的に必要」とParker博士の考え方は述べている。”
Limitations and Future Directions
著者らは，大うつ病のランダム化比較試験の大半は「軽躁エピソードを診断するための操作基準」を含んでおらず，軽躁状態と躁状態を常に区別していないという事実を含め，彼らのレビューのいくつかの限界を指摘した。 さらに、AAHの定義に異なる時間枠を使用することで、研究の比較に矛盾が生じた。
「AAHの管理方法に関するいくつかの示唆に富む指針はあるが、根本的な生物学的メカニズムや最善の治療アプローチについてはより明確にする必要がある」とBays博士は述べている。 「AAHの病名的な明確さを改善することは、臨床的な意思決定を支援するはずです」
1. Gill N, Bayes A, Parker G. A Review of Antidepressant-Associated Hypomania in Those Diagnosed with Unipolar Depression-Risk Factors, Conceptual Models, and Management.「単極性うつ病と診断された患者における抗うつ薬関連軽躁のレビュー-危険因子、概念モデル、管理」。 2020;22(4):20. doi:10.1007/s11920-020-01143-6
2. ギトリンMJ. 双極性うつ病における抗うつ薬。 双極性うつ病における抗うつ薬：不朽の論争。 フォーカス(Am Psychiatr Publ). 2019;17(3):278-283. doi:10.1176/appi.focus.17306
3. Navarro V, Gastó C, Guarch J, Penadés R, Pintor L.Treatment and outcome of antidepressant treatment associated hypomania in unipolar major depression: a three-year follow-up study. J Affect Disord. 2013;155:59-64. doi:10.1016/j.jad.2013.10.024
4. Baldissarini RJ, Faedda GL, Offidani E, et al. Antidepressant-associated mood-switching and transition from unipolar major depression to bipolar disorder.The Antidepressant-associated mood-switching, and transition from unipolar major depression to the bipolar disorder: レビュー。 J Affect Disord. 2012;148:129–35. doi:10.1016/j.jad.2012.10.033
5. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Mania associated with antidepressant treatment: comprehensive meta-analytic review（抗うつ薬治療に伴う躁病：包括的なメタ分析レビュー）。 Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404–14. doi:10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
6. アキスカールHS、ブルジョアM、アングストJ、ポストR、メラーH、ヒルシュフェルドR。双極性障害の幅広い臨床スペクトラムにおける有病率と診断構成の再評価。 J Affect Disord。 2000;59:5-30. doi:10.1016/S0165-0327(00)00203-2
7. Reichart CG, Nolen WA. 抗うつ薬や覚せい剤による小児の双極性障害発症の早期化？ という仮説。 J Affect Disord。 2004;78:81-4. doi:10.1016/S0165-0327(02)00180-5
8. チュンB, ダナーDL. 大うつ病における抗うつ薬誘発性軽躁病のレビュー：DSM-Vへの提案。 Bipolar Disord. 2004;6:32–42. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00084.x
9. 国立医療技術評価機構(NICE). 双極性障害：評価と管理。 NICEガイドライン. ロンドン、NICE; 2016. https://www.nice.org.uk/guidance/cg185. 2020年2月11日更新。 アクセス済み。 2020年8月25日.
10. Ramasubbu R. 選択的セロトニン再取り込み阻害薬治療の用量反応関係-うつ病性障害におけるemergent hypomaniaの検討. Acta Psychiatr Scand. 2001; 104:236-9. doi:10.1034/j.1600-0447.2001.00383-2.x
11. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Mania associated with antidepressant treatment: comprehensive meta-analytic review（抗うつ薬治療による躁病：包括的メタ分析レビュー）。 Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404-14. doi: 10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
12. Dumlu K, Orhon Z, Özerdem A, Tural U, Ulaş H, Tunca Z. 単極性うつ病の経過における治療による躁転は双極性を予測することができる。 クラスター分析に基づくエビデンス。 J Affect Disord. 2011;134:91–101. doi:10.1016/j.jad.2011.06.019
13. Barbuti M, Pacchiarotti I, Vieta E, Azorin JM, Angst J, Bowden CL, et al. 大うつ病患者における抗うつ薬による軽躁／躁病：BRIDGE-II-MIX試験からのエビデンス。 J Affect Disord. 2017;219:187–92
14. Dagani J, Signorini G, Nielssen O,et al. 双極性障害の発症から管理までの間隔に関するメタアナリシス. Can J Psychiatr. 2017;62:247-58. doi:10.1016/j.jad.2017.05.035
15. 和田紘一，佐々木崇，實木博之，高石由美子． 急性期抗うつ薬治療中に躁転・軽躁転化した単極性うつ病患者の1年転帰. Int J Psychiatry Clin Pract. 2013;17:219–22. doi:10.3109/13651501.2013.793359
16. ゴールドバーグJF，トルーマンCJ． 抗うつ薬による躁病：現在の論争の概要。 Bipolar Disord. 2003;5:407–20. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00067.x