Burden of Disease
心血管系疾患と癌は、米国の成人の主要な死因である。 心臓発作や脳卒中を含む心血管系疾患は、米国における全死亡の30%を占めています1。2600万人以上の成人が心臓疾患と診断され、生活しています。 また、約800万人が心筋梗塞、600万人が脳卒中の既往歴があります。 2
米国では、4人に1人ががんで死亡しています。 大腸がんは、米国で3番目に多いがんです。 2014年、CRCによる新規症例は137,000人、死亡は50,000人と推定されている3
Scope of Review
USPSTFはCVDと癌を防ぐためのアスピリン使用に関する勧告を作成するために、3つの系統的エビデンスレビューと決定分析モデルで依頼を受けた。 CVD予防のためのアスピリン使用に関するシステマティックレビューは2009年のUSPSTFレビューのアップデートである2, 14。CRC予防のためのアスピリン使用に関するシステマティックレビューは2007年のUSPSTFレビューのアップデートであり、6, 7 CRC以外の癌予防のためのアスピリン使用に関するシステマティックレビューは新規である4, 7 潜在的有害性のレビューが3つのシステマティックレビュー全てにおいて取り入れられた。 3つの協調的システマティックレビューからの知見は，勧告の正味の利益を推定するために使用された決定分析モデルのパラメータと仮定を決定するために不可欠であった8, 12
リスク評価と予防薬の効果
USPSTFは，CVDリスク閾値を推定するのに2013 ACC/AHA pooled cohort equationsから得られた計算機を使用している3． USPSTFがこのツールを選択した理由は，CVDアウトカムに広く着目していること（脳血管アウトカムと心血管アウトカムの両方を組み合わせている），米国のさまざまな集団で外部検証が行われていること，研究において妥当な成績が得られていることであった。 この計算機は、非致死的MI、CHD死亡、致死的または非致死的脳卒中と定義される、最初のハード動脈硬化性CVDイベントの10年リスクを予測するものである。 国立心肺血液研究所が主催する4つの地域ベースのコホート研究の参加者から得られたものである。 このツールは、CHDのアウトカムのみを報告する初期の多くのツールとは対照的に、さまざまなCVDのアウトカムを考慮したものである。 さらに、このツールの元となったコホートでは、性別や人種に応じた計算式を開発することができた
USPSTFは、CVDの一次予防に関する研究に焦点を当て、エビデンスのレビューを行った。 その結果、心血管イベントの一次予防におけるアスピリンの有益性を評価した11の無作為化比較試験（RCT）が検討された。 参加者の平均年齢は55歳から65歳であった。 8つの試験では、1日のアスピリン投与量が100mg以下であった。 22
一次予防試験で、非致死的な心筋梗塞や脳卒中の予防にアスピリンが有効であることが一貫して示された。 低用量アスピリン(1日100mg以下)の8試験のプール解析では、非致死的MIおよび冠動脈イベントの17%減少が示された(相対リスク , 0.83 )。 8256>
低用量アスピリンのみの試験を解析に含めた場合、非致死的脳卒中も減少した(RR, 0.86 )。 致命的な脳卒中事象はほとんど報告されていない。 11試験をプールした結果，CVD死亡率の有意な低下は認められなかった（RR，0.94 ）。低用量アスピリンの試験に限定して解析した場合も同様の結果となった。 しかし、試験結果をプールすると、低用量アスピリンを服用した被験者では、全死亡リスクが5％減少した（RR、0.95 ）。 14
サブ集団分析では、年齢、性別、糖尿病の状態によるアスピリンの効果修飾を評価した。 解析の結果、高齢者層は若年者層よりもMIの効果が大きいという可能性が支持されたが、結果はまちまちであった。 14 これは、性差による転帰の差が明らかであった2009年の解析と異なる。 これは、比較的若く健康な研究者集団であるWomen’s Health Studyから得られた知見が優勢であったためと思われる。 また、糖尿病の有無による転帰の差も明確ではなかった。
CRC死亡率に長期的な効果が期待できる証拠がある。 10年以上追跡した一次及び二次CVD予防試験のプールデータは、アスピリン使用により長期累積CRC死亡率の減少が可能であることを示唆している。 3 これらの試験におけるアスピリンの投与量は、1日あたり75mgから1200mgであったが、投与量に関連する明確なエビデンスは得られていない。 USPSTFは、アスピリン使用によりCRC発症が10～19年後に40％減少した（RR, 0.60 ）と報告した3つのCVD一次・二次予防臨床試験を評価した22、26～28。 以前に発表された4つの一次および二次CVD予防試験の個人患者データのメタ解析では、CRC発生率の減少は似ているがより小さかった(ハザード比, 0.76 )。29
他の種類のがんに対するアスピリンの効果についての証拠は発展しつつあるが、試験結果ではまだ見られていない。 CVD一次予防に関する10のRCTにおいて、がん総死亡率は有意に減少しなかった4。CVD一次予防に関する6のRCTの分析でも、がん総発生率の減少は見られなかった。 その他にも、がん総死亡率やがん総発生率の減少を示した報告があるが、解析に含まれるRCTはUSPSTFがレビューしたものと異なっている（例えば、研究のグループ分けが異なる、CVD一次予防の集団ではない、使用したアスピリンの用量が高いなど）。4
Potential Harms of Preventive Medication
CVD一次予防のためにアスピリンを使用すると、患者の病歴や併用薬などの他の要因によって、大腸出血や頭蓋内出血、出血性脳卒中のリスクが様々に増加する。
USPSTFは、低用量アスピリン使用時の上部消化管出血とCHDのリスク推定と発生率の系統的レビューに基づいて、出血に関するリスク予測ツールを1つだけ見つけた30。 このツールは，上部消化管合併症のベースライン発生率を1000人年あたり1件と仮定し，50歳から10年間の年齢幅で修正されている。 このツールは、CHDのフラミンガム性特異的リスク予測式を用い、プロトンポンプ阻害剤またはヘリコバクター・ピロリの除菌の使用によって出血リスクを修正するが、いずれも包括的予防レジメンの一部として正味の効果があるかどうかは検証されていない。 USPSTFは，アスピリン使用による最も一般的な重篤な害であるGI出血のリスクを評価するため，先に述べたCVD一次予防試験のうち7試験について検討した15, 17-19, 21-23 これらの試験では，輸血や入院を要する，あるいは死に至るGI出血と定義した主要GI出血事象を報告している。 アスピリン投与量は、1試験を除いて50〜325mgであった。 使用期間とフォローアップ期間は4〜10年であった。 主要なGI出血はアスピリン使用者で58％増加した（オッズ比 , 1.58 ）。 アスピリンの投与量の幅を変えた試験の解析でも同様の結果が得られた。 すべての主要な一次および二次CVD予防試験（15試験）をプールすると，ORはさらに増加し1.65となった。10
出血性脳卒中はまれな事象であり，試験で報告された総脳卒中の15.5％が出血性であった。 9つのCVD一次予防試験を通して、出血性脳卒中の割合は、アスピリン使用者で1000人年あたり2.54回、非使用者で1000人年あたり1.95回であった。 低用量アスピリン試験のプール解析では，出血性脳卒中のリスクが増加した（OR, 1.27 ）5。あらゆる用量の9試験のプール解析では，出血性脳卒中の有意な33％増加（OR, 1.33 ）5
有害性の増加は，アスピリンの出血リスクを高める要因，出血作用を増強する要因から生じるかもしれない。 調整後の個人-患者データのメタアナリシスでは、高齢（10年ごと）、男性、糖尿病が重篤な出血のリスクを高めることがわかった。31 喫煙と血圧上昇も頭蓋外大出血の増加と関連していた。 大出血による入院率に関する大規模コホート研究でも、高齢、男性性、糖尿病が出血リスク上昇に影響することが示唆された。 スタチンやプロトンポンプ阻害薬の使用は，大出血による入院の可能性を低下させるかもしれない10
Estimate of Magnitude of Net Benefit
USPSTFは，マイクロシミュレーションモデルを用いて，正味の利益の大きさを推定した8，12。このモデルのパラメータや仮定には，3つの系統的レビューからの知見が取り入れられている。 結果は，年齢層，性別，10年CVDリスクで層別化された。 このモデルは、一次試験のデータおよびメタ解析と組み合わせることで、アスピリン使用の有益性と有害性のバランスを評価するための新たな分析基盤を提供するものである。 USPSTFは、アスピリンによって予防された非致死性MIと虚血性脳卒中、予防されたCRC症例、重篤なGI出血イベントの数に加えて、アスピリン使用の結果として生涯にわたって得られた（または失った）純生涯年数と純QALYsについても検討した（表1および表2）。
50～59歳でアスピリン使用を開始し、有害出血事象で禁忌とされない限り継続することで、純生命年（範囲：女性219～463年、男性333～605年）および純QALYs（範囲：女性621～833QALYs、男性588～834QALYs）を最も多く得ることができる。 60～69歳の間にアスピリンの使用を開始し、有害出血事象によって禁忌とされない限り継続することで、純生命年（範囲：女性で-12～48生命年、男性で-20～116生命年）と純QALYs（範囲：女性で284～360QALYs、男性で180～318QALYs）はより小さく増加することになる。 USPSTFは、10年CVDリスク10％の閾値を、有益性と有害性のトレードオフが十分な確実性に達するポイントとして選択した。
USPSTFは、50～59歳の成人において、アスピリン使用により得られる生命年数とQALYsの純益は中程度の確実性であると判断している。 60歳から69歳の成人は、高齢に伴い出血の害が増加し、CRCの利益（すなわち、発生率の直接減少および死亡率の間接的減少）の可能性が減少するため、正味生命年数およびQALYsが少なく、それが明らかになるには少なくとも10年必要であるとした。 USPSTFは、60歳から69歳の成人では、アスピリン使用による正味の利益は小さいと中程度の確信を持って結論づけた。
エビデンスは生物学的理解にどのように合致するか
アスピリンはNSAIDsである。 最もよく使われる薬の一つで、主に痛みを和らげるために使われます。 過去30年間で、血小板と血液凝固の作用がよりよく理解されるようになった。 その抗血小板作用は、動脈硬化性プラークでの血流減少の結果として形成される血栓の蓄積を潜在的に減少させ、それによって心臓や脳組織への低酸素障害を軽減できるため、心血管イベントの一次および二次予防に有用です32
アスピリンは、非可逆的シクロオキシナーゼ（COX）阻害薬であります。 COX-1酵素は、胃粘膜を保護するプロスタグランジンを産生する役割を担っています。 COX-1酵素が阻害されると、粘膜が損傷を受けやすくなり、胃腸の出血が起こりやすくなります。 33
腺腫やCRCの発生を抑制するメカニズムは、まだ十分に解明されていない。 シクロオキシゲナーゼ依存性および非依存性の経路が提案されている。 シクロオキシゲナーゼ依存性経路は、アスピリンの抗炎症作用に依存して腫瘍形成を抑制していると考えられる3
パブリックコメントへの対応
この勧告声明のドラフト版は、2015年9月15日から10月12日までUSPSTFウェブサイト上でパブリックコメントのために投稿された。 多くのコメントで、特に60代と70代の人のアスピリン使用の開始と継続について明確化することが求められた。 USPSTFは、アスピリン使用の開始に関する焦点を明確にするために勧告文全体に文言を追加し、アスピリン使用の継続に関するガイダンスを提供するために実施セクションを強化した。 CVDリスクが高くない人のCRC予防のためのアスピリン使用について明確化するよう求める意見がいくつかあった。 USPSTFは、推奨はCVDとCRC予防の複合ベネフィットに基づくものであり、10年CVDリスクレベルが10％以上の場合のみ、低用量アスピリン使用によるベネフィットがハームを上回ることが確実であることを明らかにした。 いくつかのコメントでは、表の解釈が難しい、年齢やリスクレベルを追加してほしいという要望があった。 USPSTFは他のデータの表示も検討したが、この表は正味の有益性の推定に最も関連する決定分析モデルの結果を表している。 したがって、この表には、USPSTFが正味ベネフィットが小さいか中程度であることを中程度の確度で認めた年齢と性別の範囲のみが記載されています。 より詳細な表は、意思決定分析報告書8
に掲載されている。