要旨
その背景 神経損傷、神経疾患、神経系の先天性欠損などにより、正常な腸の機能が失われることを神経因性腸機能障害（NBD）と呼ぶ。 通常、便失禁、便秘、腹痛、腹部膨満感などの症状を併せ持つ。 NBDの標準的な治療がうまくいかない場合、外科的な処置が必要になることがよくあります。 神経刺激療法も検討されているが、その効果や臨床的な使用方法についてコンセンサスは得られていない。 方法 仙骨前根刺激（SARS）、仙骨神経刺激（SNS）、末梢神経刺激、磁気刺激、神経リルートによるNBDの治療についてPubmed、Embase、Scopus、Cochrane Libraryで系統的文献検索を行った。 その結果 SARSは完全脊髄損傷（SCI）患者の一部で腸の機能を改善する。 神経の再ルーティングは、完全または不完全なSCIまたは脊髄髄膜瘤の患者において、皮膚分節の機械的刺激により排便を促進すると主張されている。 SNSは、さまざまな不完全な神経学的病変を持つ特定の患者において、NBDを減少させることができます。 電気刺激や磁気刺激による末梢刺激は、非侵襲的な代替策となる可能性がある。 結論 NBDを治療するための神経刺激の数多くの方法が、パイロットスタディやレトロスペクティブスタディで調査されてきた。 したがって，NBDに対する神経刺激を広く臨床的に使用する前に，包括基準とエンドポイントを明確にした大規模な対照試験を行うことが推奨される
1. はじめに
神経原性腸機能障害（NBD）は、神経損傷、神経疾患、または神経系の先天性欠陥による正常な腸機能の喪失と定義することができる。 症状は、便失禁（FI）、便秘、腹痛、腹部膨満感などの複合的なものです。 NBD は、脊髄損傷、多発性硬化症、脳卒中、パーキンソン病、脊髄空洞症などの神経系疾患でみられます。 NBDはQOLに深刻な影響を与えることはよく知られており、多くの患者は運動能力の低下よりも大きな問題と考えている。
NBDの症状は個人差が大きく、基礎となる神経障害だけでなく、不動状態、病変からの時間、併用薬（例：鎮痙薬、抗生物質、鎮痛薬）などの他の要因にも依存する。 大脳の損傷は、棘突起上部の排便制御を損ない、便秘と便秘の両方を引き起こすことがある。 脊髄損傷 (SCI)、多発性硬化症、脊髄空洞症は大腸の運動、肛門の感覚、随意筋の肛門括約筋の機能に影響を与える。 これはまた、便秘や便失禁の原因となる。 パーキンソン病は筋ジストニアが特徴で、筋性外肛門括約筋にも影響を及ぼします。 その結果、不完全な排便の症状が現れます。 さらに、大腸壁のドーパミン産生細胞の枯渇により、大腸通過時間が延長されます。 NBDの病態生理は非常に多様であり、腸の機能に影響を与える薬剤が一般的に使用されていることから、ある患者グループに関するデータは、他の疾患のNBD患者に直接適用できるものではなく、同じ疾患を持つ他の患者にさえ適用できない可能性があります。
過去数十年にわたり、NBDの管理のために多くの治療方法が導入されてきた。 この論文では、神経刺激のための様々な方法に焦点を当てます。 まず、侵襲的な方法を年代順に説明する。 次に、非侵襲的な方法を紹介する。 Pubmed, Embase, Scopus, the Cochrane Libraryで神経原性腸管機能障害、便失禁、便秘、脊髄損傷、多発性硬化症、パーキンソン病、脳卒中、脊髄髄膜瘤という用語で系統的文献検索が行われ、以下の結果が得られた。 仙骨前根刺激、仙骨神経刺激、後脛骨神経刺激、背側性器神経刺激、バイオフィードバック、磁気刺激、仙骨神経迂回、皮膚-中枢-膀胱、人工体-中枢-自律神経反射経路。 仙骨前根刺激装置（SARS）
仙骨前根刺激装置はBrindleyらによって開発され、脊髄損傷患者の神経因性膀胱を制御するために導入された。 インプラントはL4からS2までの椎弓切除術により設置されます。 硬膜を開いた後、S2からS4（またはS5）までの神経根を同定し、背側と前側に分割する。 背側根は犠牲にし、前側根は刺激装置内に設置する。 ケーブルは胸部または腹部の前方まで通し、別の切開でレシーバーブロックに接続する。 受信機は無線装置で患者が制御する。 仙骨前根を刺激すると排尿が誘発され、仙骨脱神経が起立性調節筋の過活動と起立性調節筋の異状を抑制する …………………..。 また、SARSは遠位結腸と直腸の蠕動運動も刺激することが知られている。 したがって、SARSは直腸S状結腸の通過時間を短縮し、排便の回数を増加させることができる。 しかし、同時に肛門括約筋が収縮し、刺激時に直接排便が妨げられるという欠点もある。 SARSの臨床的適応は膀胱機能のみであり、その効果は十分に証明されている。 排便や便秘に対する有益な効果については、あまり体系的に記述されていない。 我々は、SARS後の腸の機能に関する情報を提供する14の論文を同定した（表1）。 多くの患者は排便を促すためにSARSを単独で、または下剤と併用して使用している。 そのため、SARSは便秘を軽減する可能性がある。SARSを投与された患者のほとんどが毎日または一日おきに排便しているからである。 2つの研究で、SARS後の排便にかかる時間が有意に短縮されることが示された。 Furlanらは、SARSをMalone antegrade continence enema（MACE）およびストーマと比較した。 MACE法は腸の機能、QOL、合併症率に関して最も良い長期的な結果をもたらした。 さらに、仙骨脱神経術は不可逆的であるため、将来の治療法の選択肢が狭まる可能性がある。 これを避けるために、仙骨の脱神経を行わずに前根と後根を選択的に刺激することが試みられている。
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仙骨神経刺激（Interstim, Medtronic, MV, USA）は、1995年に特発性FIに導入され、その後、他の病因によるFIにも適応が広がっている。 SNSでは、S2とS4の間（できればS3）の仙骨孔から電極を設置する。 この方法は、3週間の経皮的神経評価試験と永久刺激装置の植え込みの2段階からなる。 通常，永久磁石を埋め込む前に，テスト期間中にFIスコアが50％改善することが要求される。 永久磁石は臀部ポケットに装着され，無線プログラミングと交換が可能である。
Schurchらは、完全SCI患者のPNEテスト中に求心性経路を介した早期分節反射と後期多分節反射を測定したが、どの患者も症状への影響を経験しなかった。 対照的に、いくつかの研究は、不完全SCI患者における SNSの肯定的な臨床結果を示している（表2）。 一般に、不随意便の回数は刺激中に減少し、その効果は中 期の追跡調査でも残っている . 慢性便秘の健常者におけるSNSの研究と同様に、SNSは神経原性便秘の症状も軽減する可能性がある。 NBDの他の患者グループでもSNSが有効であることを示す研究がありますが、証拠はまだ乏しく、確固たる結論は導き出せません。 NBD患者の肛門生理学に対するSNSの効果は、相反するものです。 生理食塩水保持または肛門生理検査が改善されたという報告もありますが、多くは効果がないとされています . SNSは不完全SCI患者には効果があるが、完全SCI患者に はないため、今後、SNSの臨床的に重要な効果にどの脊髄経路が必 要かを明らかにする研究が必要である。 SNSは、比較的安全に実施される低侵襲の手技である。 術後合併症には、感染とリード線の変位があり、刺激装置部位の痛みも報告されている。
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| WexInc: Wexner fecal incontinence score, WexCon: Wexner constipation score. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4 神経迂回
Nerve reroutingは早くも1907年に提案されました。 当初は膀胱機能障害の治療のためだけに開発され、最初の数十年間はすべての研究が動物モデルで行われた。 1967年からは患者に対する処置の結果が続いたが，いずれも確実な臨床効果は得られていない。 これらの歴史的な報告は、すべて脊髄病変の吻合部にある神経を使用したものであった。 重要な吻合の可能な長さは非常に限られているため、手技は低位脊髄病変の患者に限定されていた。 さらに、病変部より上部の吻合は、さらなる神経学的障害を引き起こす危険性があるため、病変部より下部の神経再導入は魅力的であり、特に中国では脊髄損傷および脊髄空洞症患者の間で広く使用されている処置のひとつであった。 このいわゆる「シャオ法」は、L4からS3までの半月板切除術を経て硬膜内アプローチで行われる。 L5近位からS2またはS3遠位神経根鞘までの前部（運動）フィラメント間の片側神経吻合を確立する。 これにより、神経線維が再生され、L5求心性線維から脊髄を経てL5遠心性線維へ、さらに吻合を経てS2またはS3神経支配領域へと新しい反射弓が形成されるのです。 活性化は同側のL5皮膚分節を電気的または機械的に刺激することによって行われる。 皮膚刺激により自発的な膀胱排出が誘導されることが報告されている． 仙骨S2-S4から膀胱と遠位大腸の共同神経支配が、腸の機能に対する追加効果の基礎を形成する可能性がある。 1131>
この方法に関するすべての報告は、ウロダイナミックパラメータに主な焦点が当てられている。 腸の機能に関する客観的なエンドポイントを示したヒトの研究はない。 脊髄損傷患者における1つの発表では、膀胱のコントロールを取り戻したすべての患者が腸のコントロールも取り戻したことに言及している。 2人の患者を対象とした別の報告では、両患者の膀胱機能の改善と1人の患者の腸機能の改善（特定不能）が示されている。 最後に、3番目の研究では、便の継続性が改善され、下剤の必要性が減少したことが述べられています。 唯一の合併症は、脊髄空洞症患者の背屈麻痺（術前にL4とL5を温存した場合）、断続的な脳脊髄漏出、および頭部痛であるとされている
この方法による治療に関する文書は、膀胱機能に関しては限られており、腸機能に関しては非常に少ない。 このため、この方法を広く臨床で使用する前に、研究プロトコルにとどめておくことが一般的に推奨されています。 非侵襲性モダリティ
末梢電気刺激や磁気刺激などがある。 外部刺激を用いる方法の利点は、手術を必要とせず、外来処置や自宅での刺激として適用できることである。 また、石膏電極に対するアレルギーの可能性を除けば、合併症や副作用もなく、安全な方法です。 さらに、これらはすべて可逆的な手法であり、将来的な神経再生や神経移植による治療を考えると、患者にとって魅力的な方法である。 後脛骨神経刺激
後脛骨神経は感覚運動混合神経で、求心路は腰仙後根（L4-S3）へ続いている。 後脛骨神経刺激（PTNS）は、膀胱機能障害に対して導入されたのが最初である。 しかし、多くの患者は尿失禁とFI（二重失禁）の両方に苦しんでおり、FIの改善も経験した者もいた。 刺激方法は、自己粘着性の表面電極を用いる方法と、下肢遠位部の内側踝付近に針電極を配置し、同側下肢に接地面電極を配置する方法がとられてきた。 PTNSを用いた研究では、パルス幅は0.2ms、周波数は10Hzまたは20Hzである。 振幅の設定は運動閾値以下から最大許容電流まで様々であるが、一般に刺激振幅は10mA以下である。 治療プロトコルは4週間から12週間まで、毎日から3～4日おきに刺激セッションを行うなど、さまざまな治療法が適用されている。 様々な非神経原性患者におけるPTNSの効果を調査したいくつかの研究では、FIが減少することが示されている。 Mentesらは、不完全病変を有する2人のSCI患者を調査し、Wexner失禁スコアの改善を報告した。 大規模な多施設無作為化試験では、不完全病変を持つ神経原性患者において、自己接着型表面電極を使用したPTNSと偽刺激を比較した。 神経因性患者の具体的なデータは示されていないが、全体としてPTNSはFIエピソードの数および肛門生理学のいずれにも有意な影響を与えなかった …
7. 生殖器背側神経刺激
生殖器背側神経（DGN）刺激も泌尿器科での経験から、NBDに対する方法として検討されている。 陰茎神経はS2からS4にかけて発生する感覚運動混合神経である。 背側生殖器枝に求心性線維があり、末梢から容易にアクセスできる。 直腸運動に対する効果は、完全な脊髄損傷患者を対象とした パイロットスタディで検討されているが、結果は相反するものであ る。 ある研究では直腸のコンプライアンスは増加したが、他の研究では急性刺激中に減少した 。 NBD患者におけるDGNの臨床効果に関する研究は発表されていない。 しかし、3つの研究では、DGN刺激が陰核神経障害と特発性FI患者において便失禁を減少させることが証明されている . 刺激には、電池式の携帯型刺激装置（Itouch Plus, TensCare, Epsom, UK）を使用します。 パルスレート20Hz，パルス時間200μsの単相性矩形定電流パルスを使用する． 1つの電極（寸法：20×10mm、Neuroline 700、Ambu、Ballerup、デンマーク）を陰極としてクリトリス上に配置し、第2の電極（直径：32mm、PALS Platinium、Axelgaard、Lystrup、デンマーク）を右大陰唇の外側2～3cmに配置する。
8. 磁気刺激
磁気刺激はFaradaysの法則（磁場による電流の誘導、一次通電回路に近い二次回路での電流の誘導）に基づくものである。 1981年に初めてヒトの末梢神経を磁気刺激し、その数年後に脳を磁気刺激した。 また、磁気刺激は神経疾患患者の大腸運動を変化させるために応用されている。 ほとんどの場合、腰仙部より上の背部に刺激が加えられている。 MorrenらとShafikはSCIを持つ被験者で刺激中の直腸圧の上昇を証明した 。 Linらは、経腹的刺激と腰仙刺激との両方を用いて、急性刺激中の直腸圧の有意な上昇を示した。 その後、5週間の刺激で大腸通過時間が短縮された。 Tsaiらは、上殿病変と円錐・尾骨病変を有する22名のSCI患者に3週間、1日2回20分の刺激を与え、大腸通過時間の有意な短縮と腸機能障害スコアの改善を見出した . 下剤の使用、排便の失敗回数、排便の不完全な感じはすべて減少した。 Chiuらは、16人のパーキンソン病患者を対象に、同様のプロトコルで調査を行った。 大腸通過時間は有意に短縮し、排便検査で評価した直腸空虚感も有意に改善しました。 神経性腸機能障害スコアも3週間の刺激で改善し、これは3ヶ月のフォローアップでも維持された
神経疾患患者の便失禁も磁気刺激で治療できるかどうかは、まだ検討されていない。 健康な健常者を対象に磁気刺激と偽刺激を比較した無作為化試験が行われた。 Bisacodyl投与により誘発される高圧収縮や高圧伝播性収縮の出現は，刺激中に有意に遅延した。 したがって、Bisacodyl投与後の刺激では、切迫感の知覚が低くなる傾向があった。 Bisacodyl投与後、刺激中のカテーテルの排出は、偽刺激に比べ有意に遅かった
9. 考察
神経因性腸機能障害は、世界中の多くの患者にとって大きな問題である。 社会活動への参加が制限され、QOLに大きな悪影響を及ぼす。 ほとんどの患者は、食事指導、下剤の内服、直腸指圧、座薬、ミニ浣腸による標準的な治療に反応する。 また、経肛門的結腸洗浄の使用が有効な患者もいる。 保存的治療に反応しない患者の一部には、盲腸を介したMalone antegrade結腸浣腸が選択肢となるが、他の患者は人工肛門で治療したほうがよい。 そのため、新しい治療法を模索し、開発し、評価することが必要である。 本論文で示したように、腸の機能に影響を与える神経経路の刺激は、多くの研究の対象となっている。 しかし、残念なことに、出版物の大半は少数の患者を対象としたパイロットスタディであった。 また、レトロスペクティブな研究であり、追跡調査も非常に短期間であることが多い。 ほとんどの研究で偽刺激は行われておらず、プラセボ効果が重要であった可能性がある。 膀胱と遠位腸は、仙髄から共通の神経支配を受けている。 したがって、神経因性膀胱機能障害に適用される方法は、大腸機能にも影響を及ぼす。 いくつかの論文では膀胱機能に主眼が置かれており、そのため腸機能についてはあまり体系的に記述されておらず、腸機能評価のためのエンドポイントも十分に定義されていない。
これまでの懸念にもかかわらず、神経刺激はNBDの将来の治療法として有望である。 神経病変や疾患に続発する腸の問題を抱える患者は極めて異質な集団であり，今後の神経刺激による治療は，基礎となる病態を反映したものであるべきと思われる。 そのためには、さまざまな種類の神経刺激の作用機序をよりよく理解することが必要である。 仙骨前根刺激は、肛門運動を制御している遠心性神経根を急性に刺激することで効果を発揮する。 神経根の刺激を止めると、その効果は消失する。 このため、刺激のタイミングを個別に設定することができ、患者によっては排便を予測できるようになる。 NBD患者の多くは便秘と便失禁の2つの問題を抱えているため、確実で予測可能な排便は最も重要である。 SARSとは対照的に、SNSは慢性的な求心性・遠心性刺激によって機能すると考えられています。 SNSが便失禁と便秘の両方の症状を軽減する理由は、求心性入力の神経調節にあると考えられる。 右結腸の通過の特異的変化と迷走神経投射の活性は、SNSが仙骨上および大脳の神経経路を調節していることを示している。 完全なSCI患者におけるSNSの効果については、一般に未解明である。 SNSが完全なSCIに有効であるとすれば、その作用機序は主に遠心性刺激によるものであろう。 脊髄上または脊髄上経路の調節は、SNSが完全なSCI患者に有効でない理由を説明するかもしれない。
末梢神経刺激では、求心性神経経路に電気パルスまたは磁場を印加し、シナプス伝達を通じて腸を支配する他の神経経路を調節する。 刺激プロトコルは予定された回数を発揮し、通常、患者は短い刺激時間中に排便しないため、刺激後も効果が持続することを前提に治療が行われる。 神経経路と腸の機能にそのような長期的な調節が可能であるかどうかは、十分に確立されていない。 また、神経因性患者における表面電極による経皮刺激と針電極による経皮刺激の比較も研究されている。 現在、腸の機能に関する神経の再ルーティングの科学的根拠がないため、この方法の使用は研究プロトコルに限定されています。 結論
神経刺激は、神経原性制御を再確立し、それによってNBDの症状を緩和する方法を示している。 いくつかの研究でこれらの治療法の概念実証がなされているが，より大規模な無作為化試験は不足しており，長期的な効果を評価する必要がある。 このような研究は、各技術の適応を明確にし、治療アルゴリズムにおける各モダリティの適切な位置を明らかにするために必須である。 治療法を最適化するために、様々な刺激パラメータを比較し、間欠的な刺激に基づく方法については、治療セッションの頻度と期間を定義する必要がある。 現在、患者や臨床医は、NBDに対して神経刺激を選択するために必要な情報を持っておらず、また、様々な方法の中から選択することもできないのが現状である。 著者らの意見では、NBDに対する神経刺激は、無作為化試験による効果のさらなるエビデンスが得られるまでは、科学的なプロトコルに限定されるべきです。 そのような試験は、おそらく国際的な多施設共同研究で実施されるべきである
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