はじめに
急性肝不全（ALF）と急性オン慢性肝不全（AoCLF）は患者の最大90％が死亡し、生存者の中では肝硬変患者の各イベント後に5年間の生命予後の50％が減少することがあります1． これは、毒素の蓄積、壊死した肝臓から生じる大規模な炎症プロセス2、そして最終的に肝腎症候群、肝性脳症（HE）、脳浮腫、重度の低血圧、出血、日和見感染症などの致死的な合併症を引き起こす凝固および血行動態の変化による二次的なものと推測されています。
近年までALFの治療は、病因の治療、モニタリング、支持療法、同所的肝移植が基本でした。 しかし、すべての患者が移植の候補となるわけではなく、適切な患者集団であっても、最大で70％の患者がドナーを待って死亡する3,4。そこで、移植までのつなぎとして、あるいは自力で回復できるようになるまでの一時的な臓器のサポートとして、血液透析に相当する体外式肝臓支持法がいくつか研究されている。 これにより、ALFに関連する罹患率、死亡率、費用の減少につながるであろう5。
肝臓が果たすユニークな機能を考えると、人工肝臓支持装置が果たすべき役割は、毒素（アンモニアや芳香族アミノ酸など）の除去、血漿タンパク質（凝固因子やアルブミンなど）の合成2、壊死した肝臓が産生するサイトカインや媒介物質から生じる巨大炎症プロセスの回復であるといえるでしょう。
現在、既知の肝臓支持システムは、生体人工（生きた肝細胞を含むもの）と非細胞性または人工システムに分類される。 後者には、プラズマフェレーシス、血液透析、血液濾過、血液灌流などがある。 最近開発されたシステムでは、血液吸着法（血液透析と木炭やアルブミンによる吸着法を組み合わせたもの）が用いられており、今回紹介する分子吸着体循環システム6,7もその一例である
MARS
MARSは、アルビン体外透析としても知られ、93年に初めて使用された。 現在では、吸着だけでなく体外式腎代替法のための要素で構成されている。 そのために、患者さんの血液に直接触れるもの、アルブミン溶液に埋め込むもの、そして最後に血液透析と血液ろ過の機能を包含するもの（腎機能代替）の3回路システムを含んでいます。
MARSが開発された生理学的根拠は、ALFやAoCLFでは肝障害の結果として、肝臓依存性のプロセス（尿素サイクルやタンパク質の代謝など）の多くが損なわれていることです。 体内に蓄積される毒性物質（その多くは血漿中のアルブミンと結合している）の多くは、末端臓器機能障害の発症と関連しているため9 、血中からそのような物質を選択的に除去することにより、その代謝物の再分配を導くことができるはずである。 10
作用機序
MARSの作用機序は、肝臓の代謝・合成機能に影響を与えることなく、肝臓の解毒機能をサポートすることを目的に開発されました。 そのため、本システムの動作は2つのステップに分けられる。
- –
第1ステップ：システム全体の抗凝固剤としてヘパリンを用い、静脈アクセスから得られた血液をアルブミン不透過膜を通して150-250mL/minの流速で透析を行う。 11,12
アルブミンが結合した毒素は、濃度勾配により回収される。 膜は分子量50kDa以上の物質に対して不透過性であるため、アルブミン、α-1糖タンパク質、α-1アンチトリプシン、α-2マクログロブリン、トランスフェリンおよびホルモン輸送タンパク質が患者に戻り循環します13
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第二段階：得られた限外ろ過液は血液透析回路を通り、すべての水溶性毒素が除去されてから患者の血流に戻されます。 透析液は、重炭酸緩衝液を含む第3の区画を通過した後、2つの連続したカラムに流れます。第1カラムには非コーティング炭が、第2カラムには陰イオン交換樹脂が含まれています10
システムの特性により、MARS療法では少なくとも2群の化合物を抽出できます。 間接ビリルビン、脂肪酸、芳香族化合物、アルブミン（テオフィリン）またはタンパク質（フェノール）に高い親和性を持つ薬剤を脱塩するシステムの効率性は、いくつかのin vitro、動物、臨床試験で裏付けられている13図1は、システムの機能の概略を示し、表1はMARSで透析される元素を要約している1143>
MARSの機能メカニズムの模式図。 A.アルブミン結合の毒素の透析。 B. 水溶性毒素の透析。
MARS therapyで透析した元素は親和性に基づいて整理されている。
| 水溶性 | アルブミン結合 |
|---|---|
| – アンモニア | – ビリルビン （間接的。 主に） |
| – 尿素 | – 胆汁酸 |
| – クレアチニン | – トリプトファン |
| – 脂肪酸（中級 および短鎖） | |
| – TNF-a, IL-6 | |
| – 銅 | |
| – ベンゾジアゼピン系（ジアゼパム, 主に） |
この療法の機能メカニズムを知ることは、その使用が適切かどうかを知るために重要である。 Saliba, et al.はMARS療法の適応をいくつか提案しており、それを表2にまとめた14
MARS therapyの適応の提案10
1. 急性肝不全。
2.慢性肝疾患の急性増悪。
a)進行性の黄疸を伴うもの。
b)肝性脳症に合併するもの。
c)腎機能障害を合併している。
3.胆汁うっ滞の難治性そう痒症。
4.アルブミン結合物質による急性中毒または過量投与。
5. その他の適応症。
a)肝大切開後の急性肝不全。
b)肝移植の後。
-移植片の一次的な非機能または一次的な機能不全。
-移植片の急性代償不全。
-二次性肝不全または多臓器不全。
MARSの臨床評価
Sen, et al.15,16,17 はMARSの効果を分析するいくつかの研究を行い、ミダゾラムとフェンタニルの脱血に関する興味深い結果を発見した。 また、MARS治療後に観察されたアンモニア濃度の低下は、頭蓋内圧および脳灌流圧の増強と相関し、血漿一酸化窒素の低下は血行動態の安定性の改善と相関していると結論づけた
また、内科治療と肝臓支援（MARS）を比較した研究もいくつかある。 Lalemanら18はこれらの研究の一つを行い、AoCLF患者において、MARSは平均動脈圧、心拍数、末梢血管抵抗などの血行動態変数において内科的治療よりも良好な結果をもたらすことを見いだした。 Donatiら19 は、この治療法が経頸静脈的肝内門脈シャントのない肝硬変患者に有効であることも示し、脾および腎血流抵抗の減少、門脈血流、末梢血管抵抗および平均動脈圧の増加がみられたという。 また、高ビリルビン血症、二次性掻痒症20、HE21などの他の生化学的および臨床的特徴の改善、ALF患者22の循環器および腎臓機能の改善も実証されています。
ALFで移植の陽性基準を満たした症例23においても、MARS療法は十分な忍容性を示し、脳症レベル、共役ビリルビン、国際標準化比の有意な改善をもたらした。最も多かった合併症は治療後の低血圧（10%）で、これは体積拡張剤で可逆的であり、血小板減少（6%）もみられた。 この2つの合併症は、この治療法に関連する最も一般的なものの1つと考えられています。
Wagholikar, et al.24も移植を待つ慢性肝疾患患者におけるMARS療法の有効性を分析し、尿素、クレアチニン、ビリルビン、アンモニアの値を減少させ、手術までのつなぎとしてかなり成功したと結論づけている。 また、血行動態の改善と胆汁酸値や血清毒素値の低下により、移植片の再生が促進され、同時に移植患者の予後も改善されると提唱している。 後者の知見は、Choiらによるプロスペクティブ・パイロット研究25で支持された。この研究は、10人の肝不全患者を対象とし、5人はMARS療法のみを受け、2人は移植のみを受け、残りの3人はMARSと移植の両方を受けた。 MARSのみ、あるいは移植のみを受けた最初の7名の患者さんは、残念ながら研究開始後2週間以内に死亡したが、両方の治療を受けた他の3名の患者さんは、その期間を乗り切った。 しかしながら、進行した悪性腫瘍の重症患者を対象に行われた研究では、MARS療法は忍容性が高いものの、患者の死亡率に大きな影響を与えないことが示されていることも重要な点である26。
死亡率の解析に関しては、Kjaergardら27が人工・生体補助システムの系統的レビューを行い、AoCLFの症例ではいずれのシステムの使用も内科治療との間に死亡率の有意差を認めたが、ALFでは有意差を認めなかった。
Lemoineら28は、催奇形性のためにデオキシコール酸が禁忌の難治性そう痒症の妊婦を治療した例を報告している。 彼らは、臨床的特徴に満足のいく改善を見出した。 また、WuとWangは、妊娠中の天敵中毒に対してこの治療法を適用し、良好な結果を得た症例を報告している。 29
MARS therapyは、炎症性メディエーターへの影響に関しては、疑問の残る結果を示している。 いくつかの研究では、治療後のインターロイキン(IL)-8やIL-6などの炎症性サイトカインの減少は、患者の臨床経過に有益であることを発見している。 しかし、サイトカインは半減期が短く、産生速度が速いことが知られているため、この臨床的改善は MARS に対する直接的な反応ではなく、サイトカインの産生速度が低下したことによる二次的なものである可能性もある30。
費用対効果については、MARSを投与した肝硬変・肝障害患者12名と、内科的治療を行った同程度の患者11名の脳症・肝機能の悪化と院内死亡率を比較する研究が行われました。 対照群では6名が、MARS群では1名のみが入院中に死亡しています。 また、肝腎症候群、脳症、重症低血圧、水電解質障害が、肝支援療法を行った群より対照群で多くみられたという。 MARSは1回2,500ドルかかるが、生存者1人当たりのコストを計算すると対照群より4,000ドルも安くなることがわかった。 31 Kantolaら32も、明確な結論を出すには分析すべき技術的な問題があるが、MARSの方が費用対効果が高いことを明らかにした。
肝性脳症
肝性脳症（HE）は、急性、急性-慢性または慢性疾患において発現しうる他の解剖学的および代謝障害を除外した上で、肝機能障害患者に見られる精神神経系異常のスペクトルである。 この疾患は可逆的で、中枢神経系機能の全体的な低下によって特徴付けられる。 HEの病因は完全には解明されていませんが、以前はALFによる脳浮腫のため頭蓋内圧亢進がHEの直接の原因であると信じられていました。 しかし、最近の研究により、他の物質が関与している可能性もあるが、アンモニアが生理病理の中心であるという現在の仮説が生まれている33。
HEの臨床的特徴は、短期記憶障害、反応時間の低下、集中力低下、精神運動遅延、感覚障害などの精神神経障害から、錯乱、昏迷、昏睡に及ぶ臨床的に明白な神経学的徴候まで多岐にわたる34。 1143>
肝性脳症のグレードです。
| HE grade | 臨床評価 |
|---|---|
| I | 睡眠障害 |
| 振戦 | |
| II | 嗜眠障害 |
| 時間の喪失 | |
| 言葉の乱れ | |
| 反射神経過敏 | |
| III 傾眠 | |
| 混乱 | |
| 方向感覚障害 | |
| 奇妙な行動（怒り／怒り） | |
| クローヌス／硬直／眼振／バビンスキー | |
| IV | 目を開けていない |
| 運動反応なし | |
| 言語反応なし |
- –
ALFのA型。
- –
門脈-全身シャント（バイパス）に関連したHEのためのタイプB。
- –
肝硬変に関連した病因のため、または慢性症状としてタイプC。35
いくつかの研究では、HE患者におけるMARS療法の影響を分析することを試みている。 前述したように、Heemanらは、本症の臨床的特徴を改善することを見出している。 Schmidtらはまた，慢性肝疾患患者（8名，すべてChild-PughグレードC）における本システムの使用を分析する研究を実施した。 彼らは、統計的な有意性には達しなかったものの、3人の患者において、脳症が緩和されたことを発見しました。 しかし，平均動脈圧は上昇し，アンモニア，ビリルビン，クレアチニン，尿素は低下し，経頭蓋ドップラーによる脳血流の改善が認められたが，いずれも統計学的有意差は認められなかった36
MARS療法後の臨床症状の改善は，アルコール性のAoCLF患者においても報告されている。 Moraらによる研究では、この治療によりアルブミン結合毒素が減少し、腎機能が改善したことが明らかになった。 また、報告された症例にみられた脳症は、MARSの3回の投与で完全に消失したと述べている37。この試験やその他の試験は、HEにおける本療法の有益性を強調している。 例えば、表4は、HEグレード3または4の肝硬変患者70名を対象に、標準的な内科的治療とMARSのいずれかを行った結果であり、最初のグループと比較して、2番目のグループで有意な改善がみられたことを示している38。
| SMT | MARS therapy | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| テスト | Baseline | EOS | p | % Change | ベースライン | EOS | p | % Change | ||
| Creatinine (mg/dL) | 1.7 | 1.4 | 0.09 | -13 | 1.7 | 1.4 | 0.001 | -18 | ||
| (0.6-5) | (0.4-5.7） | (-77-67) | (0.4-4.5) | (-68-133) | ||||||
| BUN (mg/dL) | 42.5 | 48 | 0.97 | -1 | 40 | 20 | 0.0001 | -38 | ||
| (2-136) | (3-147) | (-68-229) | (6-171) | (4-84) | (-88-217) | |||||
| ビリルビン (mg/dL) | 12.2 | 12.8 | 0.13 | 10 | 15.8 | 16.1 | 0.064 | -7 | ||
| (2.3-58.9) | (3-57.4) | (-79-91) | (1.8-54.5) | (3-38.5） | (-60-352) | |||||
| 胆汁酸（umol/L） | 65.4 | 54.5 | 0.008 | -30 | 65.2 | 61 | 0.003 | -35 | ||
| (12.2-247.1) | (2-230) | (85-9) | (38.1-249） | （11-207） | （-79-51） | |||||
| bcaa/aaa | 1.17 | 1.04 | 0.20 | 10 | 0.96 | 1.44 | 0.031 | 26 | ||
| (0.6-2.5) | (0.35-5.5) | (52-378) | (0.49-2.98) | (0.57-3.37） | (-30-271) | |||||
| アンモニア（μL） | 90.5 | 63 | 0.30 | -24 | 104 | 60.0 | 104 | 60.5 | 0.001 | -35 |
| (34-786) | (32-308) | (-74-106) | (43-449) | (22-182) | (-84-30) | |||||
標準医療とMARS療法後の生化学的パラメータを比較した。 SMT：標準的な内科的治療。 MARS。 分子吸着剤再循環システム。 EOS。 EOS: End of study. BCAA/AAA。 34
結論
MARS療法は忍容性が高く、多様な毒素の血中濃度が低下することを示すいくつかの研究が行われているが、その効果を確認するためにはさらなる研究が必要とされている。 2004年に我々のグループが行った研究では、MARSで治療した3人の患者を報告し、最も重症の2人（1人はB型肝炎ウイルス感染による重度の慢性肝不全、もう1人は進行した膀胱悪性腫瘍によるALF）は生存できなかったが、すべての患者で臨床値と生化学値の著しい回復が観察されたことを明らかにした39。
MARS療法に関しては、まだ具体的な結論は出ていませんが、MARSが作られた目的である、患者が移植に到達するまでの時間を確保したり、ALFやAo-CLFで肝臓が再生して機能を回復させたり、HEの臨床症状を改善させるためには非常に良い選択肢と思われます。
略語
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MARS． Molecular adsorbent recirculating system.
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ALF: Acute liver failure.
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AoCLF: Acute-on-chronic liver failure.
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HE: Hepatic Encephalopathy.
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