自己免疫性膵炎の解読、偉大なるミミッカー。 症例報告と文献レビュー

Abstract

Background。 自己免疫性膵炎（AIP）は自己免疫機構が関与すると思われる非定型の慢性炎症性膵臓疾患である。 近年，AIPは膵胆道や全身に多彩な症状を呈し，新たな臨床像として提示されている。 その特異な病態、臨床的・放射線的特徴の重複、血清学的マーカーの欠如は、本疾患のユニークな位置づけを支えています。 我々は，閉塞性黄疸を呈し，胆道括約筋切開術，ステント留置術および副腎皮質ステロイド投与を行ったびまん性1型自己免疫性膵炎の1例を報告する． 50歳の白人女性が，心窩部痛，吐き気，嘔吐，黄疸を訴えて来院した． 検査では肝機能検査値の上昇から閉塞性黄疸が示唆され，MRCPでは正常な小葉の輪郭を失った膵臓のびまん性異常腫大とIgG4抗体値765 mg/dLが認められた． EUSでは遠位総胆管狭窄と近位総胆管および総肝管の拡張を認め，びまん性に低エコーで丸みを帯びた膵臓実質を呈した． ERCPで中・遠位の狭窄を認め，拡張術，括約筋切開術，ステント留置を行い，症状およびビリルビン値は著明に改善した． 臨床、放射線、免疫学的所見からAIPと確定診断された。 患者はプレドニゾン40 mg/日の投与を開始され，4週間で臨床的効果が得られた。 はじめに

1961年にSarlesらが閉塞性黄疸と高gグロブリン血症を伴う珍しい膵炎のケースシリーズを最初に報告した。 しかし、1995年に吉田らが、血清学的に高gグロブリン血症、抗核抗体陽性、ステロイド治療に反応した、膵管が不規則に狭窄したびまん性膵臓肥大の症例を記載し、自己免疫性膵炎と名付けたのが始まりです。 これらの症状には、腹痛、閉塞性黄疸、体重減少、ステアトルレア、新たに発症した糖尿病（DM）、血清腫瘍マーカーの上昇などがあります。 Hardacreらの単一施設の研究では、AIP患者において、膵臓癌と誤診された後に膵頭十二指腸切除術が約2.5％行われたと報告されている。 AIPはステロイド治療に極めてよく反応するため、不必要な開腹や膵臓切除を避けるためにも、膵臓癌との鑑別が最も重要である。 AIPは、関節リウマチ、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、炎症性腸疾患などの全身性自己免疫疾患としばしば合併します。

AIPの診断は、膵臓癌に酷似しているため困難です。 我々はさらに、心窩部痛、吐き気、嘔吐、黄疸を呈した50歳白人女性の症例を報告する。 症例は50歳の白人女性で，2日前からの心窩部痛，吐き気，嘔吐，黄疸の症状で来院した． 身体所見では強膜黄疸を除き異常はなかった。 腹部診察では心窩部圧痛を認め，リバウンドはなかった． 臨床検査では，ヘモグロビン12.9 g/dL，白血球数9.6/μL，血清リパーゼ109 U/L，血清アミラーゼ10 U/L，総ビリルビン 10.6 mg/dL （直接・間接分画8 mg/dL，2.6 mg/dL） であり，血清ビリルビンは1 mg/dL，白血球は2.5 μL，白血球は2.5 μL，白血球は2.5 μLであった． 肝酵素はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ110 U/L，アラニンアミノトランスフェラーゼ131 U/L，アルカリホスファターゼ389 U/Lと高値であった． A、B、C型肝炎の検査は陰性で、免疫グロブリンIgG Ab値765mg/dlの上昇を認める。 これらの検査所見と臨床症状から、さらにMRCPが指示され、正常なローブ状の輪郭を失った、びまん性に拡大した異常な外観の膵臓を示した。 膵実質はびまん性に低輝度化し、膵頭部、遠位体部、尾部に局所的な低輝度化が認められる（図1）。 黄疸の悪化とMRCP所見を考慮し、超音波内視鏡検査を施行したところ、膵実質はびまん性に低エコーで丸みを帯び、遠位総胆管（CBD）狭窄と近位CBD、総肝管（CHD）の拡張が認められた（図2）。 内視鏡的逆行性胆管膵管造影（ERCP）により、中・遠位のタイトなCBD狭窄を認め、拡張、括約筋切開、ステント留置を行い、臨床症状およびビリルビン値は有意に改善した（Fig.3）。 その後、プレドニゾン40mg/日の漸減投与を開始し、4週間後には臨床症状およびX線学的に改善した。 このようにAIPは国際的なコンセンサスにより、膵臓腺癌との鑑別が可能である。

(a)

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図2

＜7956＞超音波内視鏡画像矢印（時計回りに） (a) CBD strictureを示したもの。 (b）拡張したCHD、（c）反応性リンパ節、（d）均質な膵臓体。

(a) 総胆管狭窄

(b) 主膵管狭窄 狭窄

(c) 総胆管ステント
(c) 総胆管ステント

(d) 主膵管ステント

＜7956>

(a) 総胆管狭窄
(b) 主膵管狭窄(c) 総胆管内ステント
(c) 主膵管内ステント(c) 総胆管内ステント bile duct
(d) Stent in main pancreatic duct

3.考察

自己免疫性膵炎は、主要な鑑別診断である膵臓癌に比べて発症率が非常に低い稀な疾患である。 プロスペクティブな自然経過観察が行われていないため，全体の発症率や有病率はいまだ不明である。 日本における一連の研究では、自己免疫性膵炎の有病率は慢性膵炎患者全体の5～6％であり、そのうち6～8％（10万人あたり0.82人）が膵癌と推定されて膵臓切除が行われたと報告されている。 さらに、過去20年間で、医学文献における自己免疫性膵炎の報告数は増加しているが、全体の患者数はまだ比較的少数である。 この臨床症状は、当初は日本でよく報告されていましたが、この疾患に対する認識の高まりから、世界中で報告されるようになりました。 浜野らは、日本人AIP患者において血清IgG4値が特異的に上昇していると報告していますが、HiranoらやPezzilli and Corinaldesiが報告したケースシリーズでは、欧米諸国でもAIPコホートにおけるIgG4値の上昇が確認されています。 本疾患の病因は不明ですが、現在のところ、自己免疫過程が関与していることが強く示唆されています。 多くの自己免疫疾患とは異なり、AIPは男性優位であり、男性：女性の比率は2：1です。

病理組織学的特徴として、膵臓にTリンパ球、IgG4陽性形質細胞の密な浸潤、層状の線維化、抹消性静脈炎があり、この形態はリンパ形質細胞硬化性膵炎（LPSP）と呼ばれる。 近年、組織学的所見の異なる別のAIP亜型が存在し、特発性膵管中心性膵炎（IDCP）として欧米でより一般的になっていることが、最近の研究で証明されています。 最近の研究では、LPSPとIDCPはAIPの2つの異なるサブタイプであるとする見解で一致しており、LPSPを「1型AIP」、IDCPを「2型AIP」と呼ぶことが提唱されています.

2011年に日本の福岡で開催された国際膵学会で国際専門委員会が開かれ、AIPに対する国際的な合意診断基準を提案しました . それによると、AIPは1型と2型に分類されます。 AIPの診断基準には、膵実質・膵管の画像診断、血清診断、他臓器病変、膵臓の組織診断、ステロイド療法に対する反応性の5項目が用いられています。 各特徴は、診断の信頼性によってレベル1または2に分類される（表1参照）。

特に閉塞性黄疸と膵瘤を呈する高齢者にはAIPは常に鑑別診断に含まれるべきものである。 治療を開始する前に、AIPと膵臓癌を鑑別することが最も重要である。 AIPと膵臓癌の鑑別には、臨床的、免疫学的、放射線学的に様々な方法があります。 膵癌に続発する胆管狭窄による閉塞性黄疸は通常、着実に進行しますが、IgG4関連硬化性疾患におけるAIPの黄疸は時に変動し、まれに自然に改善することがあります。 血清中のIgG4濃度の上昇（>135 mg/dL）は、AIP患者の90％以上に認められます。 これは、I型AIPの診断検査として最も感度と特異度が高く、感度95％、特異度97％、膵臓癌との識別精度97％である . Ghazaleらは、膵臓癌患者13/135例（10%）の研究シリーズで、血清IgG4値の上昇だけでは膵臓癌を除外できないと指摘している。上記の患者では、IgG4値の上昇>280 mg/dLは1%のみで、AIP患者の53%と比較して高いからである。 両側唾液腺腫脹、後腹膜線維症、肝門部または肝内硬化性胆管炎などの他臓器病変の存在は、膵臓癌ではなくAIPを強く示唆するものである。

放射線学的検査では、コンピュータ断層撮影（CT）および磁気共鳴画像（MRI）において、びまん性または局所性の膵腫大、膵周囲嚢様縁、造影画像の晩期における増強、MRIにおける異常信号強度などの特徴に基づく鑑別に有用である。 膵臓のびまん性肥大と膵臓の葉状輪郭の消失、いわゆる「ソーセージ様」外観は、AIPの典型的な所見で、膵臓がんではほとんど認められません。 ダイナミックCTやMRIの遅発相では、肥大した膵臓の増強がAIPに特徴的である。 線維性炎症が膵周囲脂肪組織に及ぶため、膵臓を囲むカプセル状のリムが一部のAIP患者で特異的に検出される。 自己免疫性膵炎の診断における経腹超音波検査の役割は、まだ十分に確立されていない。 経腹的に得られた膵臓の超音波画像は、自己免疫性膵炎の診断にはほとんどならない。 さらに、超音波検査の所見は自己免疫性膵炎と他の急性・慢性膵炎で類似している場合がある。

自己免疫性膵炎患者における内視鏡的逆行性胆管造影（ERCP）の特徴的所見は、主膵管（MPD）のびまん性やセグメント性の減弱で、膵腺癌でしばしば認められるセグメント性の狭窄とは対照的である。 その他、総胆管膵内部の狭窄、肝外胆管の不規則な狭窄、頻度は低いが肝内胆管の肥大がよくみられる。 原発性硬化性胆管炎（PSC）や胆管癌ではステロイド治療に対する反応が乏しいのに対し、AIPでは劇的に改善することが多いため、PSCとの鑑別診断が極めて重要であり、AIPを確実に診断することが重要です。 膵内胆管の単形性長尺狭窄はAIPを示唆し、帯状狭窄、ビーディング、プルーンツリー状はPSCに多くみられます。 非侵襲的な方法としてMRCP（Magnetic Resonance Cholangiopancreatography）が普及し、診断的ERCPより望ましいとされるようになってきた。 しかし、MRCPはERCPに比べて解像度が劣るため、ERCPで認められた最も狭いMPDはMRCPでは描出できず、AIPのMPDの狭窄と膵癌のMPDの狭窄の区別はできない。

内視鏡的超音波検査（EUS）は高解像度画像と短い作業距離により経管膵臓インターベンションが可能なので、膵臓イメージングツールの中でも特に重要なツールとして出現してきた。 EUSで最も一般的な所見は、膵臓のびまん性あるいは局所性の腫大、不均一なエコーパターン、ストランディング、石灰化である。 EUSによる膵臓の細針吸引またはコア生検は、細胞学的または組織学的診断に役立つ。しかし、この方法で組織を採取しても、サンプルサイズが小さく、組織の構造が保存されていないため、AIPの確定診断には適していないことが一般に証明されており、大規模臨床試験では評価されていない …

4 結論

以上のように、我々はAIPの別の症例を報告し、不必要な外科的介入を避けるために膵臓腺癌と区別することの重要性と様々な戦略を再度強調する。 AIPの鑑別診断には，”great mimicker “の概念が必要であり，AIPへの警戒が必要である。 膵臓から十分な生検材料を得ることが困難な場合があるため、AIPの診断は、臨床的特徴、血清学的特徴、形態学的特徴、病理組織学的特徴を組み合わせて慎重に検討されるのが現状である。 膵臓生検がもっと普及すれば、自己免疫性膵炎の診断に役立ち、副腎皮質ステロイドによる治療の確実な基礎となる。 また、内視鏡医がAIPの診断と管理において中心的な役割を果たすことが期待される。

略語

利益相反

著者らは本論文の発表に関して利益相反がないことを宣言する。

著者らの貢献

Satyaアラパルティ、モハメド・サギール、マーク・J. Sterlingが報告書のレビュー、デザイン、編集、整理を行い、Mark J. Sterlingが患者の主治医としてERCPを実施し、Satya Allaparthiが文献レビューを行い、論文を執筆した

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