… 二分脊椎（SB）は、北米で最も一般的な身体障害者の出生異常であり、その頻度は、1万人の出生児に3-4である。 最も一般的で重度のものは骨髄膜小体（MM）であり、全SB症例の90％以上を占めます。 脊髄空洞症は、脊椎に開口部があり、そこから髄膜や神経組織が突出することを特徴とする脊髄病変です。 脊髄病変の臨床的影響としては、歩行困難、感覚障害、失禁、学習障害などがあります。 MM 患者の注意力欠如は、注意欠陥多動性障害（ADHD）の評価によって確認されています。 MM の子供達は、ADHD の評価において臨床的に有意な上昇を示す傾向が対照群よりも強い（MM では 31％、一般集団では 7％）。 注目すべきは、ADHD の評価で有意な上昇を示した MM 患者の 74.5%が、ADHD の主に不注意なサブタイプに一致したことである。 Ammermanらによる独立した研究でも、同様の結果が示されています。 葉酸もまた、MMとの関係で重要なビタミンB群です。 葉酸の補給は、神経管欠損の発生と再発の両方を72%減少させることが、7つの国で研究されています。 このようなデータから、妊娠中に葉酸を補給することが公衆衛生上推奨され、1998年には、米国で全ての穀物製品に葉酸を強化するようになりました。 葉酸は、ヌクレオチドの合成やメチル化など、細胞のプロセスに重要な役割を果たします。 5, 10-メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素 (MTHFR) という酵素は、葉酸を、遺伝子プロモーターエンハンサーやタンパク質のメチル化、RNA、DNA、アミノ酸、リン脂質合成などの細胞内プロセスに使用される代謝物に変換する経路で機能しています（図 1 参照）。 例えば、ドーパミンによって刺激されるリン脂質メチル化（PLM）は、ニューロンの発火を調節する重要なメカニズムであることが示唆されており、メチル化活性の低下は注意障害の一因となる可能性があります。 神経芽腫細胞（SH-SY5Y）を 5-formylTHF で処理すると、タンパク質メチル基転移酵素と S-アデノシルメチオニンによるドーパミン受容体 D4 （DRD4）のメチル化が増加し、基礎およびドーパミン刺激 PLM が用量に依存して増加することがわかった。 DRD4 は ADHD との関連が最も示唆されている遺伝子の一つである。 MTHFR の遺伝子変異は、MM と関連している。 研究された 2 つの最も一般的な変異体は、C677T（rs1801133）及び A1298C（rs1801131）である。 これらの変異体のいずれかがホモ接合状態で存在すると、SB に罹患する確率が一般集団の 1.5～2.4 倍に増加するが、1298C のデータは矛盾している。 葉酸／ホモシステインレベルと認知機能に関連するいくつかの研究がある。 例えば、中枢神経系で葉酸が欠乏している患者は、認知障害を示す。 Morrisらは、対照群と比較して、葉酸が低い人は記憶機能が有意に低下していることを示した . 他の研究でも同様の結果が示されている。すなわち、認知機能は葉酸レベルが高いほど改善し、ホモシステインレベルが高いほど低下するのである。 MTHFRは葉酸対ホモシステインレベルの重要な調節因子である。 この研究では、葉酸代謝酵素であるMTHFRの遺伝的変異が、MMの子供におけるADHDの行動表現型の発現と関連しているかどうかを検証した。 この研究の参加者は、Burmeister et al.で使用された集団から拡大したものである。 MTHFR 遺伝子の SNP の遺伝子解析を行ったサンプルは、MM 患者 262 人で構成されている。 このうち 50%は白人で、50%はヒスパニック系であった。 サンプルは女性53％、男性47％で構成され、年齢の中央値は12.4歳であった。 DNA が入手できない患者については、ADHD の両親による評価尺度も作成された。 これらの患者は、MM 患者の ADHD 検査陽性頻度と対照群の ADHD 検査陽性頻度を比較するために使用されました。 この比較では、MM 患者 478 名と MM ではない対照者 196 名で構成される群間比較を行っています。 MM 患者と MM でない対照者の民族性は、表 1 に記載されています。 両サンプルは、男性 50％、女性 50％で構成され、MM 患者の年齢中央値は 13.06 歳、対照群の年齢中央値は 12.73 歳でした。 これらの実験は、世界医師会の倫理綱領を遵守し、各被験者の理解と書面による同意を得て実施されました。 本研究は、テキサス大学健康科学センター・ヒューストン校の施設審査委員会の承認番号HSC-MS- 00-0001およびホスピタル・フォー・シック・チルドレン研究倫理委員会の承認番号1000006149により承認されている。 各参加者の両親は、ADHDの状態を評価するためにSwanson Nolan Achenbach Pelham-IV (SNAP-IV; www.adhd.net) rating scaleを記入した。 SNAP-IVは18項目からなり、9項目が不注意、9項目が多動性・衝動性に関連する行動である。 SNAP-IVは、ADHDの診断基準として広く受け入れられているDSM-IV（Diagnostic and Statistical Manual-IV）の基準に合わせて設計されています。 保護者は、先に述べたように、子どもの行動を0点（全くない）から3点（非常にある）までの4段階で評価した。 不注意尺度で集団の上位5％に相当する臨床的に定義されたカットオフ値を満たした参加者を「ADHD-優勢不注意型」、多動性-衝動性尺度のみが上位5％に上昇した者を「多動性-衝動性型」と名づけた。 両方の尺度が上昇しているものは”ADHD複合型”である。 SNAP-IVは、構造化面接と良好な一致を示す信頼性の高い親によるADHDの行動評価であり、臨床試験や米国および世界の多くの研究調査において、ADHDの評価に広く用いられている。 SNPの選択、ジェノタイピング、統計解析は既報の通り実施した。 簡単に言うと、SNPはUniversity of California Santa Cruz (UCSC) Genome Browser dbSNP Build132データベースとHapMap3 public release # 27から参照MTHFR遺伝子（NM_005957）内で選択されたものであった。 SNPは、潜在的な機能（例えば、変異体がアミノ酸を変化させる場合）、遺伝子位置、および0.05を超えるマイナーアレル頻度に基づいて、ジェノタイピングのために優先順位が付けられた。 MTHFR遺伝子における合計7つのSNPが選択された（おおよその位置は図2を参照）：rs3737965、rs2066470、rs9651118、rs1801133（別名：677C …T）、rs1801131（別名：1298A …T）、rs2066470、rs965129、rs2066470（別名：677C …T）。 C、rs2274976、およびrs4846049である。 解析のためにMM患者からDNAが採取された。 ジェノタイピングは、…
を使用して行われた。