薬の代謝、分布、排泄は、チトクロームP450(CYP)酵素系(第1相代謝)、硫酸化やUDP-グルクロン酸転移酵素(UGT、第2相代謝)などの共役酵素、流入・流出細胞膜トランスポーターなどの多くの経路を介して行われます。(さらに、多くの薬剤がこれらの経路の組み合わせによって影響を受け、薬剤の安全性や有効性、他の薬剤の薬物動態に影響を与えることが知られています。 さらに複雑なことに、これらの経路はすべて遺伝的多型の影響を受けることが知られており、これが特定の薬物の薬物動態学的および薬力学的特性の違いに寄与している可能性があるのです。 臨床医が薬物療法を適切に実施するためには、これらのパスウェイの寄与を認識し、評価することが重要である。
薬物の代謝に関しては、CYP450酵素系が最も寄与しており、CYP3A4は多くの薬物の代謝に最もよく用いられる酵素です(1-3)。薬物代謝に2番目に寄与するのは、UGT酵素です(3)現在、臨床で最も処方される多くの薬物の第2相代謝に寄与するとされるUGT酵素は多岐にわたっており、その寄与は非常に大きいことが知られています。 幸いなことに、UGT酵素を介した薬物相互作用の件数および重大性は、CYP450酵素系に依存するものと比較すると、それほど問題にはなっていない3。 UGT2B7が存在する場所は、他の薬物代謝酵素と同様、腸、肝臓、腎臓などである。 UGT2B7に続いて基質となる薬剤の数が多いのは、UGT1A1、UGT1A9、UGT1A4である。 (3)
したがって、UGT酵素系の薬物代謝に関する評価の観点にかかわらず、UGT2B7は、臨床医が患者に処方、調剤、または投与する可能性のある薬物について、薬物代謝に最も寄与するものの1つであることに変わりはない。 実際、抗けいれん薬であるラモトリギン(ラミクタール)と併用した場合に、生命を脅かす皮膚発疹の原因となるのは、バルプロ酸によるUGT2B7の阻害です。4 ラモトリギンには他に通過する代謝経路が少ないため、バルプロ酸との薬物相互作用は患者の安全性を大きく損なう可能性があります。 UGT1A1の阻害剤(アタザナビル、ゲムフィブロジル、インジナビルなど)が知られている場合、イリノテカンの代謝がUGT1A1に大きく依存しているため、イリノテカン服用者は骨髄抑制の大きなリスクを抱える可能性があります。(5-7)
多くの薬剤は、CYP450酵素やトランスポーターと同様に、その代謝に他のいくつかのUGT酵素を有するため、一般に、あるUGT酵素を単独で阻害しても、一部の薬剤については臨床的に関連した薬物相互作用をもたらさない。 (3) このことは、薬剤相互作用や有害事象がUGT酵素と関連していないわけではないことを意味します。 上記の例は、UGT酵素の影響が臨床的に重大でありうることを明確に示している
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