認知症によく見られる精神神経症状は、生活の質の低下、介護費用の増加、認知機能の低下、介護者の多大な負担などのリスクがある。 介護者はしばしば自分自身の身体的・精神的ニーズを無視し，うつ病，不安症，過敏症，不眠症につながる。
介護者のストレスは明らかに患者の施設入所がより速くなることと関連しているので，特に介護者の負担増は患者と家族に大きな影響を与える。 愛する人を老人ホームに入れることによるしばしば困難な感情的反響とは別に，早期の施設入所は医療制度全体にとって明らかに財政的な意味を持つ。 実際、精神神経症状は老人ホームに入るまでの期間を2年も短縮させることがある。 5
これらの症状は一般的であり、衰弱させるものであるが、臨床医はこれらの症状に適切に対処する方法をほとんど持っていない。 認知症に関連した激越や精神病の患者に対して、FDAが承認した治療法はない。 さらに、このような精神障害（認知症関連の神経精神症状を含む）を持つ介護施設患者の治療に関する歴史的な説明や、この集団に抗精神病薬を使用するリスクに関する最近のデータにより、行動方針の選択がさらに複雑になっている。
Historical considerations
ごく最近まで、介護施設入居者の精神状態はしばしば誤診されたり無視されたりしていた。 これは、しばしば身体的拘束やいわゆる化学的拘束を伴う、ネグレクトや不適切な治療という関連した問題を引き起こした。 初期のデータによると、130万人の老人ホーム入居者のうち25%が、怪我や皮膚の損傷、士気の低下といった潜在的な悪影響があるにもかかわらず、また身体拘束が行動障害を減らすわけではないにもかかわらず、行動問題の抑制のために身体拘束を受けていました6。
1970年代と1980年代の研究では、ナーシングホーム入居者の20%から50%が向精神薬の投与を受けていることが示されていた。7-12 残念ながら、入居者の精神科診断の記録、精神状態検査の結果の記録、精神科医の診察についてはほとんど関心がなかった。 特に、神経弛緩薬が化学的拘束として使用されており、代替薬や行動療法など、より負担が少なくリスクの低い治療法が検討されていないという懸念が表明されています。 さらに、神経遮断薬による治療がいったん開始されると、急性症状が安定した時点で投与量を漸減したり使用を中止したりする明確な指示や試みもなく、患者が長期にわたってその治療法を続けることが頻繁にありました。 Omnibus Budget Reconciliation Act (OBRA) Nursing Home Reform Actにより、精神障害の入院前スクリーニングの義務付け、不適切な（例えば、懲罰目的の）拘束の使用禁止、抗精神病薬の使用に関する特定の適応とガイドラインの制定などの連邦規制が導入された13-15。 一般に、OBRAの規制は抗精神病薬の使用に対して意図した効果を発揮し、他の薬剤の使用量を有意に増加させることなく、使用量を大幅に減少させたことが研究で示されている13,16
認知症の神経精神症状に対する抗精神病薬
認知症の行動障害に対しては、非定型抗精神病薬が選択薬だと長く信じられてきた。
全体として、非定型抗精神病薬はアルツハイマー型認知症の神経精神症状の治療に中程度の効果があると思われるが、いくつかの研究では、その効果はプラセボと有意差はないとされている（17-19）。 非定型抗精神病薬に関する15の無作為化対照試験のメタ分析では、認知症における精神病および/または激越を結果指標としており、神経精神症状の状態のグローバル評価は、リスペリドンとアリピプラゾールのプール分析でのみ改善しました17。 精神病に関連するスコアが改善したのは、リスペリドンを用いた試験のみであった17。 2974>
最近のClinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer Disease（CATIE-AD）では，認知症の精神病や焦燥に対する非定型抗精神病薬の効果を評価しようとしたが，試験の初期段階では，何らかの理由で中止されるまでという一見より妥当な結果が得られていた。 患者はオランザピン、クエチアピン、リスペリドン、またはプラセボに無作為に割り付けられた。 興味深いことに、非定型抗精神病薬は、12週時点の主要評価項目（何らかの理由で中止されるまでの時間）および副次評価項目（Clinical Global Impression scale）において、プラセボより優れているとは認められなかった20
この試験は、有効性に関する質問に答えるためにデザインされたが、多くの興味深い問題が存在する。 例えば、プラセボ群の患者は有効性がないために切り替えることが最も多かったが、様々な治療群の患者は副作用のために切り替える率が高かった。 しかし、患者さんが切り替えてよく継続された薬剤は、副作用の発生率がほぼ同じでした。 このことは、一部の患者さんには有効性を示す薬剤があり、そのような患者さんには有効性に照らして副作用は許容範囲と考えられることを示唆しています。 さらに、主要評価項目は投薬中止までの時間（薬剤の切り替えを含む）であり、臨床医はこの試験の第1相にのみプラセボ群が含まれていることを知っていた。 2974〉 〈5422〉抗精神病薬に対する反応のパターンに違いがあることを示唆する研究結果がある。 Schneiderら17は，精神病を発症していない患者において，より良好なglobal neuropsychiatric responseを示したことから，非定型抗精神病薬は焦燥感のみの患者においてより有効である可能性が示唆された。 いくつかの無作為化比較試験では、攻撃的行動と激越の治療に一定の効果があるように思われたが、そうでないものもあった。 17
旧来の定型抗精神病薬は、その副作用から多くの臨床医が使用を控えているが、認知症の高齢者では依然として広く使用されている。 しかし，定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬を比較した4つのランダム化比較試験において，定型抗精神病薬がアルツハイマー病における精神病や行動症状の治療に優れていることを示唆する証拠はなかった21-24。 非定型抗精神病薬の有効性については証明されていませんが、従来の抗精神病薬は、特に高齢者において振戦や硬直、アカシジア、遅発性ジスキネジアなどの錐体外路症状のリスクが高いことがよく知られています
高齢の患者は、薬物動態における年齢による変化のため、一般により薬の副作用に敏感になります25。 近年、特に認知症高齢者における抗精神病薬の使用に関連した有害事象が明るみに出てきている。 2003年のFDAによる警告では、リスペリドンの試験において、認知症に関連した精神病や興奮を有する高齢者患者に脳血管系の有害事象（脳卒中、一過性脳虚血発作）があり、そのうちのいくつかは致命的であったとされています。 リスペリドンの製造元は、処方情報に高齢の認知症患者における脳卒中のリスクに関する警告を追記しました。 メタアナリシスでは、非定型抗精神病薬を投与された患者の脳血管障害の発生率は1.9％であり、プラセボ投与患者の0.9％と比較して、投与された患者では全死亡のリスクが約1.6倍であった17。 第一世代（定型）の抗精神病薬も少なくとも同程度のリスクがあるようで、2008年にFDAはこれらの薬に同様の警告を求めた。
Rational approach to treatment
Alzheimer病の神経精神症状を持つ患者の治療における難問は、極めてありふれた症状で、それに伴う病的状態もあるが、有効かつ安全な治療戦略がないことにある。
多くの臨床状況は危険ではない。したがって，「まず害をなすなかれ」という考えを念頭に置き，非定型抗精神病薬を検討する前に，他の介入策を試みるべきである。 まず，患者の行動上の問題の器質的病因の可能性を排除する必要がある。 例えば、未治療の痛みや尿路感染症は行動の変化を引き起こす原因としてよく知られている。 認知刺激などの非薬理学的介入や、安心させる、繰り返す、方向転換させる、行動の前兆を探し、それをどのように修正するかを見る、課題をより単純な部分に分割する、選択肢を制限するなどの行動管理パラダイムはすべて非常に有用であると思われます。
抗精神病薬以外の薬物も認知症の行動症状を改善するために使用されている。 SSRIやtrazodoneなどの抗うつ薬、ガバペンチン、ラモトリギン、バルプロ酸などの抗けいれん薬、コリンエステラーゼ阻害薬やメマンチンなども使用されているが、その効果はさまざまである。27-30 どの治療がどの患者にとって最も有効であるかを示す真の証拠はないが、目標とする症状を明確にし、効果と副作用を厳密に観察することで、合理的に対処すべきと考えられる。 一般に、予測可能な軽度または頻度の低い症状（例：「日暮れ時」）や「prn」治療が可能な症状は、低用量のトラゾドンまたはガバペンチンで管理できることが多い。 その他の軽度から中等度の症状、特に不安や抑うつを伴う症状については、SSRIの初期試験で対応できる。
症状が重度で、他の治療法が尽くされた場合は、抗精神病治療の試行が適切である。 抗精神病薬を使用する決定は、通常、そのような試験による予想される有益性が潜在的な危険性を上回る場合に行われる。 この決定には、ケアの目標（例：入院や老人ホームへの入所の回避、重度の攻撃性の管理）を評価するために、常に家族または介護者との話し合いが必要である。 家族または介護者と、この介入の緩和的性質および潜在的なリスクについて、敏感で情報に基づいた話し合いをすることが重要である。 対象となる症状を特定し、定量化（頻度と重症度）し、追跡する必要があり、潜在的な副作用について患者を注意深くモニターする必要がある（例：QT間隔を確認するための定期的な心電図検査、推奨される代謝検査など）。
苦痛を伴う症状は非常に一般的であり、効果はわずかでありながら有害となりうる治療もあるため、患者や家族をどのように支援するのが最善かという難問は依然として捉えどころがない。
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