過去数年の間に、高血糖クリーゼへのアプローチとその管理は進歩した。 救急外来では、高血糖に遭遇することがよくあります。 しばしば、無関係な問題を抱えた患者が、偶然に血糖値上昇を認めることがある。 多くの救急医は、この所見を慢性所見として片付け、それ以上調査しない。 しかし、これはしばしば患者の有害な転帰を招き、後に医学的・法的な調査や、場合によっては医療過誤訴訟につながる誤りです。
高血糖クリーゼに関する以下の記事は、Journal of Emergency Medicineの2013年11月号からです。
Background: 高血糖クリーゼは、コントロールされていない糖尿病に関連する代謝性緊急事態であり、重大な罹患または死亡に至る可能性がある。 低液量血症，酸血症，高血糖，電解質異常，および促進因子を管理するための急性介入が必要である。 糖尿病の予防と管理は進歩していますが、その有病率と関連する医療費は世界中で増加し続けています。 高血糖クリーゼは一般的に重症管理および入院を必要とし、世界的な医療費支出に寄与している
目的 糖尿病性ケトアシドーシスと高スモラー性高血糖クリーゼの診断・解決基準および管理戦略を提供する。 高血糖クリーゼの有病率、死亡率、病態生理、危険因子、臨床症状、鑑別診断、評価、管理上の留意点についての考察も含まれている
Discussion: 救急医はコントロールされていない糖尿病の最も深刻な後遺症に直面し、極めて重要で救命的な管理を行う。 糖尿病学会が最新の臨床研究を取り入れて治療ガイドラインを改良する努力を続けているため，救急部における高血糖クリーゼの管理および転帰は改善し続けている。 高血糖クリーゼの評価と治療の概要を説明し、実践的な救急医を支援するための簡潔で的を射た管理アルゴリズムを提供する」
Introduction
高血糖クリーゼには糖尿病ケトアシドーシス（DKA）と高スモル血糖状態（HHS）がある。 どちらも、コントロールされていない1型および2型糖尿病に伴う極端な代謝異常であり、ショック、昏睡、または死亡に至ることがある。 これらの生命を脅かす内分泌緊急事態には、迅速かつ反復的な臨床および検査評価、モニタリング、低ボレミア、酸血症、高血糖、ケトン体、電解質の補正、および促進因子の治療が必要である。 米国糖尿病学会（ADA）による成人の高血糖クリーゼ患者のケア、国際小児・青年糖尿病学会（ISPAD）による小児・青年DKA患者のケアのためのコンセンサスステートメントは、診断と管理のための優れた主要資料となる。 米国（US）では、糖尿病を持つアメリカ人の数は1980年の560万人から2010年の2580万人と4倍以上に増え、直接的および間接的な医療費は>1740億ドルにのぼります。 1型糖尿病の発症率は世界的に増加しており、特に5歳未満の小児では、2型糖尿病の早期発症が懸念されている。 糖尿病と診断された20歳未満の患者を対象とした多施設共同、人口ベース研究において、初診時のDKAの有病率は>25%でした。 米国の集団ベースの研究では、DKAの年間発生率は糖尿病患者1000人あたり4～8回で、平均入院期間は3.6日であると報告されています。 高血糖クリーゼはしばしば重症患者管理を必要とし、多大な医療費、罹患率、死亡率に関連している。 小児におけるDKAによる死亡率は0.15％から0.30％であり、その60％から90％は脳浮腫によるものである。 成人では、DKAに関連する死亡率は、敗血症、肺炎、低カリウム血症、急性心筋梗塞（MI）、急性呼吸窮迫症候群などの、前駆症状または同時発生イベントに起因することが多い
病態生理の理解向上と糖尿病の予防と管理の進歩により、米国では死亡率が大幅に低下しています。 1980年、0歳から44歳の年齢層では、糖尿病患者10万人当たりの死亡が高血糖危機に起因する45.5人であったのに対し、2005年には26.2人となっている。 また、6571歳以上75歳未満の患者では、1980年に10万人あたり140.2人が死亡したのに対し、2005年には20.5人となり、さらに大きな改善がみられた。 現在進行中の研究では、リスクのある患者の早期発見と管理、アシドーシス測定の精度と効率の改善、急性期管理のための代替インスリンレジメンの試験など、さらなる減少が期待される。 DKAは、血糖値>250mg/dL、中等度のケトン尿またはケトン血症、動脈pH<7.3、重炭酸塩<15mEq/Lで識別される。 知覚異常、ブドウ糖の高度上昇（通常>600mg/dL）、ケトン尿またはケトン血の軽度または無症状、血清浸透圧>320mOsm/kg、（通常）>7.3 の動脈pH、および >15mEq/L の炭酸水素塩が認められる糖尿病患者にはHHSの診断が推定される場合があります。 2509>
病態生理
糖尿病（Diabetes mellitus：DM）は、内因性インスリンの不足により高血糖を引き起こす疾患として広く知られている。 糖尿病と高血糖クリーゼの病態生理を理解する上で、インスリンの役割は極めて重要である。 インスリンは、肝細胞へのグルコースの取り込み、グリコーゲンの貯蔵、脂肪生成を促進する。 グルカゴンとは反対に、インスリンは肝のグリコーゲン分解と糖新生を抑制する。 1型糖尿病は、自己免疫により膵臓のβ細胞が破壊され、進行性かつ不可逆的にインスリンが全く分泌されなくなる疾患です。 2型DMは、進行性のインスリン抵抗性とインスリン分泌障害により、最終的には外因性インスリンを必要とする相対的なインスリン欠乏症となることで区別されます
DKA とHHSはDMの重症合併症です。 ホルモンの不均衡が重なるとDKAを引き起こします。 インスリン不足の状態では、グルカゴン、カテコールアミン、コルチゾール、成長ホルモンの増加により、細胞外グルコースの増加、グルコース利用の低下、高血糖が起こります。 これらの調節ホルモンやストレスホルモンは脂肪分解経路を刺激し、その結果生じた遊離脂肪酸は、アセトン、アセト酢酸、β-3-ヒドロキシ酪酸などのケトン体に酸化される。 β-3-ヒドロキシ酪酸は陰イオンギャップの代謝性アシドーシスに最も顕著に寄与する。
対照的に、HHS患者は膵β細胞機能をある程度持っており、測定可能なケトン血症を引き起こすのに必要な程度の脂肪分解は起こらないかもしれない。 DKAと比較して有意に高い高血糖(>600mg/dL)がしばしば観察される。 HHSの特徴は、重度の高血糖利尿と脱水、高ナトリウム血症、ケトン血症がほとんど認められないこと、血清浸透圧が>320 mOsm/kgであることである。 重度の高ナトリウム血症と血清浸透圧の上昇により、HHS患者は昏睡を含む重度の精神状態の変化を示すことが多くなる
高血糖自体が浸透圧負荷を与え、血管内液シフト、浸透圧利尿、および脱水を促す。 ケトン血による吐き気と嘔吐もまた、体液の喪失と深い血液循環低下の一因となる。 典型的な全身の水分不足は、DKAで6L、HHSで9Lである。 さらに、ナトリウム、塩化物、カリウム、リン酸塩、カルシウム、マグネシウムなどの主要なミネラルや電解質の体内喪失がある。 血管内収縮が起きている状態で血清電解質を測定すると、正常と誤認されることがあり、全身の消耗を正確に表さないことがある。 2509>
Risk Factors for Hyperglycemic Crisis
Usher-Smith らは、小児および青年における糖尿病の診断時にDKAの存在と関連する要因を特定するために、31カ国における46件の研究をレビューした。 彼らは米国の2つの研究のデータを報告し、健康保険に加入していない、またはメディケイドに加入しているだけの若年患者は、民間保険加入者と比較して、糖尿病診断時にDKAを呈した場合の複合オッズ比が3.20であったことを明らかにした。 世界的には、年齢<2歳、少数民族、感染症、低体重指数、診断の遅れや早期の見逃しなどが主な要因であった。 成人では、高血糖クリーゼは、表1に概説したストレス要因によって促進されることがある。 これらのうち、感染症および不十分な外来インスリンが最も一般的である。 その他のリスクとしては、糖質代謝を阻害する処方薬、飢餓や食欲不振につながる摂食障害、妊娠、手術、外傷、ショックによるストレスがある。
臨床症状および誘発因子
DKAの急性発症が数時間から数日にわたるのに対し、HHS患者は数日から数週間にわたって徴候および症状を呈し、しばしば重度の精神状態の変化を伴うことがある。 DKAで見られる精神変調の原因には、尿毒症や乳酸アシドーシス、脳卒中、髄膜炎、アルコールまたは違法薬物中毒などがある。 嗜眠状態や昏睡状態に近い患者からの病歴聴取は困難であるため、家族の協力を求めたり、薬局で全投薬リストを入手したり、救急隊員に追加情報を求めたりすることが、生命を脅かす原因究明の極めて重要な手がかりとなりうる。 心筋梗塞の可能性を特定するために、評価の初期にスクリーニング心電図（ECG）を取得する必要がある。 患者の投薬リストに抗うつ薬が含まれている場合、または病歴にうつ病や自殺願望が認められる場合は、毒物学的な調査が必要となる場合がある。 アスピリン、メタノール、エチレングリコール、シアン化物など、酸塩基平衡異常の有毒な原因を考慮する必要がある。 最近の研究では、重症のDKAは感染症によるものが多く、軽度から中等度のDKAはインスリン投与漏れやレジメンの変更に関連することが示唆されている。 非感染性の原因としては、処方された薬物や違法薬物、MI、脳血管障害、膵炎などが考えられる。 摂食障害の患者は体重増加を避けるためにインスリンを控えることがあり、不用意にDKAを誘発することがあります。 妊娠はインスリン抵抗性状態であり、妊娠糖尿病や確立した糖尿病患者の妊娠も高血糖危機を引き起こす可能性がある。
20歳以前に診断された糖尿病患者の多施設、人口ベースの研究では、家族収入が低い患者、保険に加入していない患者と比較してメディケイドを利用している患者、高校教育以下の家庭の患者は診断時にDKAを呈する確率が高いことが明らかにされた。
Review of Systems
多尿、多飲症、体重減少、多量の嘔吐、びまん性腹痛は、古典的に高血糖危機に関連する適切な陽性症状である。
Physical Examination
脱水、皮膚緊張の低下、精神状態の変化、嗜眠、頻脈、低血圧がしばしば診察で認められ、患者はフルーティーでケトン性の口臭を有することがある。 Kussmaul呼吸-代謝性アシドーシスに対する過呼吸反応を示す、深く苦しいパターン-は、DKA患者でしばしば認められる。 ステロイド、シクロスポリン、および非定型抗精神病薬）、毒性（例えば、カルシウム拮抗薬の過剰投与）、および副腎に影響を及ぼす内分泌疾患である。 また、エタノール、サリチル酸中毒、イソプロパノール中毒なども重大なケトン血症の原因となる。
高血糖クリーゼの最も一般的な誘因は感染であるが、幅広い鑑別診断を維持することが重要である。 DKAは全身性の炎症性疾患であると同時に、播種性血管内凝固や肺間質性浮腫を引き起こす血管内皮障害の原因であり、脳卒中、肺塞栓症、硬膜洞血栓症などの凝固亢進性の病態も引き起こす。 急性心筋梗塞もまた、見逃してはならない高血糖クリーゼの前駆症状として報告されている。 生命を脅かす病気、前駆症状、後遺症がないか、臨床的に高いレベルで疑う必要がある。
腹痛などの症状が治療で予想通り治まらない場合、または痛みがより局所的になった場合、症状が持続または変化する場合は、追加の検査が必要となる。 DKAでは、びまん性の腹痛は、一般に、長引く嘔吐、脱水、および酸血症の悪化の後に起こる。 膵炎は、DKAの前駆症状としてよく知られており、痛みの原因となることがある。 腹部愁訴の再評価は重要であり、初期輸液とアシドーシスの補正後に持続するまたは限局する痛みは、虫垂炎などの「隠れた」外科的病因を明らかにする可能性があるためである。 ベッドサイドでのグルコース測定は重要な最初のステップである。 頻度ははるかに低いが、1973年にMunroらによって初めて解明され、その後DKAの設定におけるグルコースレベル≦250mg/dLと定義された「高血糖糖尿病性ケトアシドーシス」現象は、DKA患者の最大10%を占めると考えられる。 診断のための追加検査は、高血糖クリーゼの特別な誘因を臨床的に疑うことによって指示されるべきである。 白血球増加症は、ストレス要因に対する反応としてしばしば認められる。 しかし、白血球の上昇の潜在的な原因を調べ、感染を強く疑うことが賢明である。 特に重要なのは、DKAの引き金となる心筋虚血を評価するためのスクリーニング心電図である。
基本的な臨床検査には、尿ケトン、ナトリウム、カリウム、塩素、重炭酸、血尿窒素、クレアチニン、グルコース、乳酸、静脈または動脈血ガス、血清浸透圧、β-ヒドロキシブチレートまたは血清ケトン体などが含まれる。 その他の血液検査は臨床状況に応じて行われ、心筋酵素、播種性血管内凝固パネル、定性βヒト絨毛性ゴナドトロピン、アスピリンおよびアセトアミノフェン値、肝機能検査、甲状腺機能検査、リパーゼ、アルコール値などが含まれる場合があります。 尿中薬物スクリーニング、尿検査、脳脊髄液検査、便検査、喀痰および血液培養も考慮されることがある。 胸部X線写真、脳、腹部および骨盤、または胸部コンピュータ断層撮影（CT）など、特定の解剖学的領域を対象とした画像診断が適切であれば、臨床的に関連する情報を追加できる。
ケトン、β-ヒドロキシブチレート、pH、重炭酸およびその他の電解質のデータを数分で得られるポイントオブケア分析装置の利用可能性が高まっており、評価および管理への取り組みが変化している。 2011年の英国糖尿病学会合同ガイドラインでは、ケトン体測定器と従来の重炭酸塩およびグルコース測定器のいずれかをインスリン治療のガイドとして使用することが推奨されています。 ADAは現在、DKAのスクリーニングとして、尿中ケトン体測定よりも血清β-ヒドロキシブチレートを推奨していますが、現在入手可能な装置の精度や正確さへの懸念から、病院での治療指針としてベッドサイド分析装置をまだ推奨してはいません。
成人高血糖クリーゼの管理
治療の目標は、根本原因の解明と管理、水分量の補充、ケトン血症の解消、アシドーシスの是正、優血症の再確立、精神状態の改善、腎灌流の最適化、電解質とミネラル類の補充、そして合併症を回避することである（図表1）。 初期臨床評価では、蘇生に必要な十分な静脈アクセスを確立する必要がある。 上記のように、指尖頭蓋血糖測定は、これらの患者の認識と管理における重要な最初のステップである。 電解質と静脈pHは、重炭酸塩と陰イオンギャップが正常化し、電解質異常が解消されるまで2時間ごとに確認する必要がある。
体液とナトリウム。 0.9％NaClを15～20mL/kg/hの速度で静脈内注入する体積蘇生を直ちに開始し、水和状態を1時間ごとに再評価する必要がある。 最初の輸液以上の水分補給は、血行動態、検査所見、電解質レベル、および尿量に依存し、重度の低ボリューム血症があれば、より多くの生理食塩水を注入する適応となる。 水和状態の改善後、補正血清ナトリウムが静脈内輸液の選択の指針となる。 低ナトリウム血症に対しては、0.9％NaClを250～500mL/hの速度で継続する必要がある。 補正血清ナトリウム値が高ナトリウム血症または正常なナトリウム値を示す場合、ADAガイドラインは0.45％NaClを250～500mL/hで開始することを推奨している。 0.5～1mL/kg/hの十分な尿量は、乏尿性腎不全を回避するための低ボレミア補正の目標である
高血糖の浸透圧効果は、血管内の水分を導入してナトリウム濃度を低下させる。 1973年にKatzは、グルコース100mg/dL増加につきナトリウム濃度が1.6mEq/L減少するという、多くの人が標準と考える補正を導き出した。 その後、Hillierらの実験データにより、2.4mEq/Lがより適切な総合補正係数であり、グルコース濃度>400mg/dLでは4.0mEq/Lがより適切であることが示された。 それにもかかわらず、現在のガイドラインでは依然として1.6 mEq/Lの補正係数が推奨されている。 DKAの小児患者の最近のデータは、このアプローチを有効にしているようだ。
小児および高齢者患者に対する特別な体液の考慮事項。 小児患者では、早期の過剰蘇生による血清浸透圧の急激な変化が、マンニトール静注療法を必要とする脳浮腫の原因である可能性がある。 心臓または腎臓に基礎疾患のある高齢者では、ルーチンの管理では陽圧換気を必要とする急性肺水腫につながる可能性があるため、低液量または低血圧に対処するために合わせた管理が必要となる場合がある。 ベッドサイドでのグルコースチェックは、初期段階では1時間ごとに、インスリン注入中は1～2時間ごと以上の頻度で行うべきである。 患者が持続的皮下インスリンポンプを使用している場合は、治療開始前に不活性化する必要があります。 初回の生理食塩水ボーラス後、通常のインスリンの持続点滴を0.14単位/kg/hで開始する。 通常のインスリン静注用ボーラス投与後、より低い速度で注入する方法も推奨されているが、同等性試験の結果、アニオンギャップの解消、血糖値の変化率、輸液管理の変更にボーラス法による臨床的な関連性の差は見られなかった。 インスリン投与開始1時間後に血清グルコースが10％以上低下しない場合は、通常のインスリン0.14単位/kgをボーラス投与し、1時間後にグルコースの再測定を行う。 予想されるグルコース濃度の低下速度は50～75mg/dL/hです。
DKAでは、血清グルコースが≦200mg/dLに低下したら、インスリン注入を0.02～0.05単位/kg/hに減少させる。 この時点で、0.45％NaCl入り5％ブドウ糖を150～250mL/hの速度で開始し、DKAが治まるまで血清グルコースを150～200mg/dLの間に保つように漸増する必要がある。 HHSでは、グルコースが≦300mg/dLまで低下したら、インスリンの投与速度を0.02～0.05単位/kg/hに切り替え、0.45% NaCl入り5%ブドウ糖を150～250mL/hの速度で輸注し、HHSが消失するまで血清グルコースを200～300mg/dLに維持するよう漸増する
POTASUUM. 嘔吐および脱水とインスリン療法による再分配によって引き起こされる全身のカリウムの枯渇は、生命を脅かす心不整脈を避けるために、カリウムの評価と必要に応じた補充を義務づけている。 高血糖クリーゼの間は、2時間ごとにカリウムをモニターする必要がある。 検査評価が遅れる場合は、検査中に低カリウム血症または高カリウム血症を評価するために心電図を考慮する必要がある。 DKA患者29人のレトロスペクティブ研究では、82％が高カリウム血症または正常カリウム値を示し、63％が治療経過中に低カリウム血症を発症した。 低カリウム血症が臨床的に強く疑われる場合、カリウムの検査値が戻るまでインスリン治療を延期する必要がある場合があります。 血清カリウム値が178>3.3mEq/Lの場合は、カリウム値が6571>3.3mEq/Lになるまで、インスリンを中止し、20～30mEq/hのカリウムを輸液に添加すべきである。 >5.2 mEq/Lの場合は、カリウムを保持し、2時間間隔で再評価する必要がある。 血清カリウムが3.3～5.2mEq/Lになった場合は、輸液1リットルあたり20～30mEq/Lのカリウムを添加し、血清カリウムを4～5mEq/Lに維持することを目標とする
重炭酸塩。 2009年のADAガイドラインでは、動脈pHが<6.9の場合、20mEqのカリウムを含む400mLの滅菌水に100mmolの重炭酸塩を2時間かけて点滴することが推奨されている。 動脈pHが6.9以上では重炭酸塩の投与は推奨されない。 2011年、ChuaらはDKAにおける重炭酸塩投与について論じた44の論文をレビューし、動脈pH > 6.85の設定での重炭酸塩投与は低カリウム血症を悪化させ、血中乳酸値とケトン血症の減少を遅らせ、小児の脳浮腫のリスクを高め、持続的な利益をもたらさないかもしれないと結論付けた
リン酸塩。 DKAにおける典型的なリン酸塩の不足は約1mmol/kgである。 低リン酸血症に伴う重度の骨格筋力低下または横紋筋融解を呈する患者を除き、リン酸塩の補充は、有益性があるとは思われず、高リン酸血症が重度の低カルシウム血症を引き起こす可能性があるため、推奨されない。 DKAの解消の基準には、血糖値<200mg/dLおよび血清重炭酸塩≧15mEq/L、静脈pH > 7.3および計算アニオンギャップ<12mEq/Lのうち2つが含まれる。 4509>
高血糖クリーゼが治まり、患者が食事ができるようになった後、長時間作用型インスリンを皮下投与する。 高血糖の再発を防ぐため、インスリン点滴はこの投与量と1～2時間オーバーラップさせてから中止する。 その後、ブドウ糖の点滴を中止することもある。 この段階での指尖血糖値測定の頻度に関するガイドラインはないが、循環しているインスリンの残存による低血糖を検出するために、輸液直後は2時間ごとに指尖血糖値測定を行うことが賢明である
Management of Hyperglycemic Crisis in Infants, Children, and Adolescents
小児患者の臨床評価および高血糖危機の処置における独自の課題により、特定の小児の管理ガイドラインを作成している。 若年者では病歴の聴取が困難であるため、診断が見落とされたり、遅れたりする可能性がある。 小児は体表面積が大きく、基礎代謝量が多いため、体液および電解質の管理には注意が必要である。 小児高血糖クリーゼの罹患率および死亡率が高いため、施設のプロトコルには、水分および電解質の蘇生を正確に追跡および指導するための小児フローチャートが含まれることが多い
小児DKAによる死亡の90%を占める脳浮腫は、従来、血清グルコースの急速低下時の浸透圧変化に起因していた。 治療による傷害は大きな関心と議論の焦点である。 最近の研究では，浸透圧障害の重要性に疑問が呈され，治療前から始まる脳浮腫の主な原因は脳低灌流障害である可能性が示唆されている． 小児DKAの治療に最適な輸液の種類と投与速度は現在研究中である。 The Pediatric Emergency Care Applied Research Network（PECARN）と連携した大規模多施設共同無作為化比較試験では，DKAの小児患者1500人を対象に，輸液の種類と投与速度を変えた4つの治療プロトコルを用い，治療中の精神状態評価とDKA後3ヶ月の神経認知機能検査でデータを集めている。 この結果は、神経認知の転帰を改善し、小児高血糖クリーゼに関連する死亡の最大の原因を軽減するための最適な輸液管理戦略を示唆するものと考えられる。 敗血症、低酸素症、低血圧症、播種性血管内凝固症候群、持続的な頻脈、高度アシドーシス（重炭酸塩<5mmol/LまたはpH < 7.1）、ケトン血、神経学的変化（グラスゴー昏睡尺度<12）、中程度から重度の電解質異常がある患者は集中治療室への入院が必要である。
明確な精神状態、容量および電解質蘇生後のバイタルサインの正常化、アシドーシスの解消、アニオンギャップの閉鎖が確認され、根本的な原因に対する治療が開始されたことで特徴付けられる軽症患者は、医療フロアへの入院を検討することがある。 高血糖および軽度のケトン血症を呈し、嘔吐がなく、体積減少が最小限であり、輸液蘇生後に十分な液体および固形物の摂取が確認された患者のうち、来院時に高血糖クリーゼの定義に合致しないごく一部は、短期の観察入院または新しいインスリン療法を自信を持って開始し外来患者に連絡して綿密にフォローアップする場合は退院が検討できるかもしれない。
結論
高血糖クライシスでは、罹患率と死亡率を下げるために、早期認識と迅速な治療開始、そして必要に応じてケアプランの再評価と調整が必要である。 外因性インスリンの不足と感染が一般的な誘因であるが、考えられる原因や後遺症の範囲を理解することで、診断の見落としを防ぐことができる。 救急医は、この生理学的に複雑な疾患の管理を容易にする必要がある。なぜなら、専門医が患者の治療に貢献する前に、重要な初期段階を特定し治療することがより多いからである。 高血糖、体液バランス、電解質異常、および酸塩基平衡の正常化に対する組織的なアプローチは、転帰を改善するのに有利である。 成人糖尿病患者における高血糖クリーゼ。 Diabetes Care 2009;32:1335-43.