4.25.4 Highly Pathogenic and Potentially Pandemic H5N1 Avian Influenza Viruses and Molecular Mechanism of Transmission into Humans
鳥インフルエンザウイルスは宿主域から直接ヒトへ移行しない、とされてきました。 実際、過去に大流行したH2N2（1957年のアジアかぜ）やH3N2（1968年の香港かぜ）は、鳥インフルエンザウイルスが豚の体内でヒトの遺伝子と再分化したものでした。 ブタは、ヒトと鳥の両方のインフルエンザウイルスに対する受容体を持っており18,19、ヒトと鳥の両方のウイルスに感染することができ、自然界ではヒトと鳥の両方と密接に生活している動物である。 ブタは「混血の器」となり36、その結果、人に感染する新しい変異体が生まれた。 ブタでは、ヒトと同じ系統のウイルス亜型（H1N1、H3N2）が維持されているが、ブタにはより遺伝的に多様なA型インフルエンザウイルス亜型が存在する。 1970年代後半にヨーロッパで出現した鳥型豚 H1N1 は、従来の H1N1 ウイルスとは抗原的にも遺伝的にも異なります37 。最近、1990年代後半に米国の豚でヒト型豚ウイルスの別の系統が出現しており38 、豚はヒト、鳥、その他の異なる起源を持つものの混合容器としての役割を担っている可能性があります18、19、36 。
1997年、香港でH5N1型鳥インフルエンザAウイルスが鶏からヒトに直接感染し、感染者18人中6人が死亡、致死率は33％であった。2-6 香港のH5N1ウイルスはヒトからヒトへの感染はほとんどないようである。 1997年のH5N1型鳥インフルエンザは、香港のすべての家禽を淘汰することにより一旦は根絶された。 しかし、1997年のH5N1株のヘマグルチニン遺伝子のドナー（A/goose/Guangdong/1/96 ）は、中国南東部のガチョウで循環し続け39,40 、このウイルスはすぐに、鶏では高い病原性を持つがアヒルでは持たない異なる遺伝子型41に取って代わられた。 これらのH5N1ウイルスは、家禽の殺処分によって再び根絶されたが、2002年にさらなる遺伝子型に取って代わられた。 2003年2月、香港を含む中国南東部の一家でH5N1型鳥インフルエンザウイルスが再流行した42。 2003年12月以降、極めて高病原性の鳥インフルエンザウイルスであるH5N1ウイルスがアジア各国で流行した（Lipatovらによるレビュー）43
このウイルスは2005年11月1日までにアジアで約1億5千万の家禽を殺し、タイ、44 ベトナム、カンボジア、インドネシアで少なくとも62人を死亡させた。 その後、アウトブレイク中に、さまざまな鳥類 (アヒル、ウズラ、ガチョウ、カラス、および在来鳥) から H5N1 ウイルスがさらに分離されたことが報告されています。 渡り水鳥のH5N1ウイルスの大発生は、2005年に中国西部の青海湖で初めて報告された。この湖は自然保護区で、周辺に養鶏場はない45。92の套管、気管および糞便スワブから28のH5N1ウイルスが、さらに野生水鳥の組織試料から5つのウイルスが分離された。 配列の比較から、H5N1ウイルスはすべての遺伝子セグメントでほぼ同一であることが判明した。 ヘマグルチニン遺伝子には、高病原性鳥インフルエンザを特徴づける連結ペプチド中の塩基性アミノ酸のモチーフ（QGERRRKKR）が残されていた。 青海省の分離株はすべてPB2遺伝子にLys 627の変異があり、これはマウスにおける病原性の増加と関連している46。 ヘマグルチニン，ノイラミニダーゼ，核タンパクの系統解析から，青海ウイルスはH5N1ウイルスA/Chicken/Shantou/4231/2003（遺伝子型V）と近縁であるが，マトリックスタンパク遺伝子で表される別の内部5遺伝子は，2005年に中国南部で分離したA/Chicken/Shantou/810/2005（遺伝子型Z）に近縁だった．したがって、青海湖ウイルスはタイやベトナムでヒトに感染したウイルスとは明確に区別できる。 タイで家禽などの動物47およびヒト48から分離されたH5N1型鳥インフルエンザAウイルスのゲノム解析が報告されている。 また、タイではトラやヒョウからもH5N1ウイルスが分離されている。49-52 最近、飼い猫がH5N1ウイルスに実験的に感染することが可能であり、猫が鳥とヒトの中間宿主として働く可能性が疑われている53 タイにおける鳥インフルエンザH5N1のトラ-トラ感染の可能性が報告された52。 また、鳥とヒトの中間宿主として報告されているベトナムや中国のブタからH5N1ウイルスが分離されたことが報告されている54。 このように、H5N1ウイルスは宿主の範囲制限の壁を容易に飛び越えることができる。 H5N1ウイルスのヘマグルチニンの分子的変化は新しい宿主での適応進化を示唆した。
2004年のベトナムとタイにおけるH5N1のヒトへの伝播の分子メカニズムはまだ不明である。 20036,42年に中国福建省を訪れたH5N1型インフルエンザ患者2名（男児とその父親）から分離されたウイルスに確認された特異な置換Ser239Asn（H3番号ではSer227Asn）は、他のどのH5N1ウイルスにも見られなかったものであった。 我々は55、福建省訪問中に生きたニワトリと密接に接触した少年からの分離株（A/Hong Kong/212/03）の受容体結合特異性の特徴を明らかにした。 という条件下で、Neu5Acα2-3Gal配列とNeu5Acα2-6Gal配列の両方に結合することを見いだした。 この結果は、鳥からヒトへの感染後、Neu5Acα2-6Galを認識する能力を獲得した可能性を示唆している。 この概念は、20世紀のすべてのパンデミックから入手できた最初の株のHAが鳥からヒトへ感染したという現在の知識と一致している56,57。最近、Mai Leら7はベトナムの患者から分離したH5N1株の受容体結合特異性を解析している。 H5N1型インフルエンザウイルスA/Hanoi/30408/2005は，オセルタミビルの予防投与（75 mg 1日1回）を4日間受けた後，治療投与（75 mg 1日2回）を7日間受けた14歳のベトナム人少女から分離された． オセルタミビルに耐性を示すウイルスは予防投与中に分離され，オセルタミビルの増量投与後には分離されなかった． この少女は家禽との直接的な接触はなかったが、21歳の兄がH5N1ウイルスに感染している間、兄の世話をしていたことが記録されている。 この2人の患者の感染時期、および少女が家禽類と接触したことがないことから、このウイルスは兄弟から姉妹に感染した可能性がある。 ウイルスから10個のクローンを精製し、オセルタミビル耐性クローン9と感受性クローン7を提出し、受容体結合特異性を検討した。 その結果，両クローンはα2-3結合ポリマーとα2-6結合ポリマーに結合することがわかった。 鳥類の参照ウイルスであるA/duck/Mongolia/301/2001はα2-3結合ポリマーに結合するが、α2-6結合ポリマーには全く結合しなかった。ヒトの参照ウイルスであるA/Kawasaki/2001はα2-6結合ポリマーに強く結合し、α2-3結合ポリマーには弱くしか結合しなかった。 H5N1クローンの幅広い結合特性は、ヒト宿主におけるある程度の適応を反映しているのかもしれない。 中国とベトナムで分離されたH5N1ウイルスは、鳥からヒトに感染した後に変異し、ヒトのNeu5Acα2-6Gal受容体を認識する能力を獲得し、ヒトからヒトへ容易に伝播し、1918年のスペイン風邪よりも深刻なパンデミックを引き起こす可能性があることが示された。 特に、H5N1ウイルスのヘマグルチニンの受容体結合部位に1〜2個のアミノ酸の変化があるだけで、H5ヘマグルチニンのトロピズムが鳥型からヒト型受容体に変化する可能性があることは興味深い7
1999年に香港でH9N2鳥インフルエンザウイルスも子供2人に伝播し、軽症インフルエンザを引き起こしたが、その際も、鳥インフルエンザウイルスは鳥型受容体からヒト型受容体に変化しなかった。 私たちのグループ58とMatrosovichら59は、中国のウズラから分離されたいくつかのH9N2インフルエンザウイルスが、すでにヒト株と同様にNeu5Acα2-6Gal受容体への結合を好むことを示し、このウイルスがヒト-ヒト感染を引き起こす可能性があることを示したが、これまでこの事例は報告されていない。 この結果は、Neu5Acα2-3Gal受容体を認識する鳥インフルエンザウイルスが、鳥類界を循環する間に感染鳥体内で変異し、ヒト受容体Neu5Acα2-6Galシアロ糖鎖に結合するヒト型になる可能性を示すものである。 これらの結果は、H9N2ウイルスがパンデミックインフルエンザの病原体として潜在的な役割を担っていることを示唆している。 このウイルスはヒトに感染した。 鶏とヒトから分離されたH7N7ウイルスの受容体結合特異性や鳥からヒトへのウイルス伝播の分子機構はまだ不明である62,63。 H5N1、H9N2、H7N7鳥インフルエンザウイルスによる最近のヒトへの感染は、人から人へ容易に伝播する変異した新型インフルエンザウイルスの発生を招き、高病原性インフルエンザウイルスの世界的流行につながる恐れがある
高病原性で大流行の可能性を持つH5N1鳥インフルエンザウイルスは、アジアで常在化し、現在はロシアや欧州諸国へ広がっているが、容易に撲滅できるものではないだろう41。 この地域、そして潜在的には世界における公衆衛生と獣医学的健康に対するこの脅威を減らすために、長期的な管理措置が必要である。64 アジアの家禽におけるH5N1病の発生を迅速かつ持続的に管理することが不可欠である。