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4.5 Interactions with Other Medicines and Other Forms of Interactions

Fluconazole is an inhibitor of cytochrome P450 system, especially CYP 2C and less extent CYP 3A isoforms.本薬は、チトクロームP450系の阻害剤であり、CYP 2Cは、CYP 3Aと同様に作用する。 これらのP450アイソフォームによって主に代謝される他の薬剤とフルコナゾールを併用すると、これらの薬剤の血漿中濃度が変化し、治療効果や有害事象のプロファイルが変化する可能性があります。
フルコナゾールと以下の薬剤との間で臨床的または潜在的に重大な薬物相互作用が観察されています：短時間作用型ベンゾジアゼピン、シサプリド、クマリン系抗凝固剤、シクロスポリン、ヒドロクロロチアジド、経口低血糖薬、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、タクロリムス、およびテオフィリン。 これらは以下に詳述する。

次の薬剤との併用により、フルコナゾールの曝露が著しく増加する。

ヒドロクロロチアジド。

健常ボランティアにジフルカン100mgとヒドロクロロチアジド50mgを10日間併用経口投与したところ、ジフルカン単独投与に比べ、フルコナゾールのCmaxは41％、濃度対時間曲線下面積（AUC）は43％増加しました。 また，利尿剤との併用により，フルコナゾールの血漿中濃度は全体で約3.26〜6.52μmol/L上昇した． これらの変化は、フルコナゾールの腎クリアランスが平均約20％低下したことに起因する。

リファンピシン

慢性リファンピシン投与後にジフルカン200mgを単回経口投与すると、正常ボランティアにおいてフルコナゾールのAUCが25％低下し、半減期が20％短くなることが示された。 臨床状況に応じて、リファンピシンと併用する場合はフルコナゾールの増量を検討する必要がある。

用量の調節を必要としない軽度の薬物動態学的相互作用

胃腸薬

空腹時の正常ボランティアにおいて、経口投与したジフルカンは胃pH上昇剤により吸収が影響を受けないようである。 シメチジン（400mg）と共にジフルカン（100mg）を単回投与した場合、フルコナゾールのAUCは13％減少し、Cmaxは21％減少しました。 フルコナゾールの他の医薬品への影響＜563＞フルコナゾールはチトクロームP450（CYP）アイソザイム2C9および2C19の強力な阻害剤であり、CYP3A4は中程度の阻害剤であった。 以下に述べる観察／記録された相互作用に加え、フルコナゾールと併用した場合、CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4で代謝される他の化合物の血漿中濃度が上昇する危険性があります。 したがって、これらの併用には注意を払い、患者の状態を注意深く観察する必要があります。 フルコナゾールの酵素阻害作用は、フルコナゾールの半減期が長いため、投与中止後4～5日持続する（4.3禁忌参照）。

アルフェンタニル

フルコナゾールとの併用により、アルフェンタニルのt1/2の延長とともにクリアランス及び分布量の減少が観察された試験がある。 作用機序としては、フルコナゾールのCYP3A4阻害が考えられています。 アルフェンタニルの用量調節が必要な場合がある。

アミトリプチリン、ノルトリプチリン

フルコナゾールはアミトリプチリンとノルトリプチリンの作用を増大させる。 5-ノルトリプチリン及び/又はS-アミトリプチリンは、併用療法開始時及び1週間後に測定することができる。 アミトリプチリン／ノルトリプチリンの用量は、必要に応じて調節すること。

アムホテリシンB。

感染した正常マウスおよび免疫抑制マウスにフルコナゾールとアムホテリシンBを同時投与した結果、Candida albicansの全身感染ではわずかな抗真菌作用の相加、Cryptococcus neoformansの頭蓋内感染では相互作用なし、Aspergillus fumigatusの全身感染では両剤が拮抗することが確認されました。 フルコナゾールと以下の薬剤の併用は禁忌である。

シサプリド

フルコナゾール200mg/日では、シサプリド（20mg/日4回）のAUCとCmaxを単回投与（AUC 101%増、Cmax 91%増）及び複数回投与（AUC 192%増、Cmax 154%増）のいずれでも増加させた。 QTc間隔の有意な延長が記録された。 フルコナゾールとシサプリドを併用投与した患者において、Torsade de Pointesを含む心事象が報告されている。 これらの症例の多くは、不整脈を起こしやすい体質であったか、重篤な基礎疾患を有していたものと思われます。 フルコナゾールとシサプリドの併用は禁忌である（4.3 禁忌の項参照）。

テルフェナジン

アゾール系抗真菌薬とテルフェナジンの併用によりQTc間隔延長による重篤な心不全の発生が予想されており、相互作用を検討した結果、テルフェナジンの併用が望ましいと判断した。 フルコナゾールの 1 日用量 200 mg で実施された 1 つの試験では、QTc 間隔の延長を証明することはできなかった。 また、フルコナゾールの1日400mg及び800mgの用量での試験では、400mg/日以上の用量のフルコナゾールを併用するとテルフェナジンの血漿中濃度が有意に上昇することが証明されました。 400mg以上のフルコナゾールとテルフェナジンの併用は禁忌である。 400mg/日以下の用量のフルコナゾールとテルフェナジンの併用は慎重に観察する必要があります（4.3禁忌の項参照）。

アステミゾール

フルコナゾールとアステミゾールの併用投与は、アステミゾールのクリアランスを減少させる可能性があります。 その結果、アステミゾールの血漿中濃度が上昇し、QT延長やまれにトルサード・ド・ポアンツの発生につながる可能性があります。 フルコナゾールとアステミゾールの併用は禁忌です（4.3 禁忌の項参照）。

ピモジド

in vitroまたはin vivoでは調査されていませんが、フルコナゾールとピモジドの併用によりピモジドの代謝が阻害される可能性があります。 ピモジドの血漿中濃度の上昇はQT延長を引き起こし、まれにトルサード・ド・ポアンツの発生につながる可能性がある。 フルコナゾールとピモジドの併用は禁忌である（4.3禁忌の項参照）。

キニジン

in vitroまたはin vivoでは検討されていないが、フルコナゾールとキニジンの併用はキニジン代謝の阻害をもたらす可能性がある。 キニジンの使用はQT延長と稀に起こるトルサード・ド・ポアンツと関連している。 フルコナゾールとキニジンの併用は禁忌である。

エリスロマイシン

フルコナゾールとエリスロマイシンの併用は心毒性（QT間隔の延長、torsade de pointes）、結果として心臓突然死のリスクを高める可能性を有している。 フルコナゾールとエリスロマイシンの併用は禁忌です。

併用に注意が必要なもの

アミオダロン

フルコナゾールとアミオダロンの併用はQT延長を増加させる可能性があるため、併用する場合は注意が必要です。 フルコナゾールとアミオダロンの併用が必要な場合、特に高用量のフルコナゾール（800mg）の併用には注意が必要である。

フルコナゾールと以下の薬剤の相互作用により、これらの薬剤への曝露が増加する可能性がある。

抗凝固剤

フルコナゾールとインダンジオン系抗凝固剤投与中の患者におけるプロトロンビン時間の慎重なモニタリングが望ましい。

ベンゾジアゼピン（短期作用）

ヒトでの研究により、ミダゾラム薬物動態と臨床効果の変化が、投与量と投与経路に依存していることが報告され、ミダゾラムの薬物動態の変化は、投与量と投与経路に依存する。 フルコナゾール150mgの単回投与では、10mgの経口投与後にミダゾラムの濃度がわずかに上昇し、臨床的に重要でない可能性のある精神運動性作用が認められました。 全身性真菌症の治療に用いられる用量の場合，フルコナゾール7.5 mgの経口投与によりミダゾラム濃度および精神運動機能の大幅な増加が認められたが，ミダゾラム0.05 mg/kgの静脈内投与では臨床的に有意ではないと思われるわずかな増加のみであった． このミダゾラムに対する作用は、フルコナゾールを静脈内投与した場合よりも経口投与した場合の方がより顕著に現れると思われる。 全身性真菌症に対するフルコナゾールの服用とトリアゾラムの服用により、眠気や意識障害が生じたとの報告がある。 しかし、これらの症例のほとんどは、報告された事象の原因となりうる重篤な基礎疾患や併用療法を有しており、真のフルコナゾール・トリアゾラムの相互作用は確立されていません。 フルコナゾールによる治療を受けている患者でベンゾジアゼピン系薬剤の併用が必要な場合、ベンゾジアゼピン系薬剤の投与量を減らし、患者の反応を観察することを考慮する必要があります。 フルコナゾールはトリアゾラムの代謝を阻害するため、トリアゾラムのAUC（単回投与）を約50％、Cmaxを20～32％増加させ、半減期を25～50％増加させる。 トリアゾラムの用量調節が必要な場合がある。

カルバマゼピン

アゾール系抗真菌薬はカルバマゼピンの血漿中濃度を上昇させることがある。 カルバマゼピン及び／又はカバマゼピン-10, 11-エポキシの血漿中濃度が高くなると、副作用（めまい、眠気、運動失調、複視等）を起こすことがあるので、フルコナゾールと併用する場合は、カルバマゼピンの投与量を適宜調整し、血漿中濃度をモニターする必要がある。

カルシウム拮抗薬 特定のカルシウム拮抗薬（ニフェジピン、イズラジピン、アムロジピン、ベラパミル、フェロジピン）はCYP3A4によって代謝される。 フルコナゾールはカルシウム拮抗薬の全身への曝露を増加させる可能性があります。 フルコナゾール（1日200mg）とセレコキシブ（200mg）の併用療法では、セレコキシブのCmaxとAUCがそれぞれ68％と134％増加した。 フルコナゾールとの併用により、セレコキシブ投与量の半量が必要となる場合がある。

シクロスポリン

フルコナゾールはシクロスポリンの濃度およびAUCを有意に増加させる。 シクロスポリン濃度に応じてシクロスポリンを減量して使用する。

シクロホスファミド

シクロホスファミドとフルコナゾールの併用療法では、血清ビリルビン、血清クレアチニンが増加する。

Fentanyl.

フェンタニルフルコナゾールの相互作用の可能性がある1つの致命的なケースが報告されている。 著者はフェンタニル中毒による死亡と判断している。 さらに、12人の健康なボランティアを対象とした無作為クロスオーバー研究において、フルコナゾールがフェンタニルの排泄を著しく遅らせることが示されました。 フェンタニル濃度の上昇は呼吸抑制を引き起こす可能性があります。

ハロファントリン フルコナゾールはCYP3A4に対する阻害作用によりハロファントリンの血漿中濃度を上昇させます。

HMG-CoA還元酵素阻害薬。

フルコナゾールとアトルバスタチン、シンバスタチンなどのCYP3A4で代謝されるHMG-CoA還元酵素阻害剤、またはフルバスタチンなどのCYP2C9で代謝されるHMG-CoA還元酵素阻害剤を併用すると、筋障害および横紋筋融解症のリスクが増加します。 併用が必要な場合は、ミオパシーや横紋筋融解の症状がないか観察し、クレアチンキナーゼをモニターする必要があります。 クレアチンキナーゼの著しい上昇が認められた場合、またはミオパシー/横紋筋融解症が診断または疑われる場合は、HMG-CoA還元酵素阻害剤を中止すべきです。

イブルチニブ

フルコナゾールなどのCYP3A4の中程度の阻害剤により血漿中イブルチニブ濃度は上昇し、毒性のリスクが増加する可能性があります。 併用が避けられない場合は、イブルチニブ処方情報の指示に従いイブルチニブの用量を減らし、綿密な臨床モニタリングを行う。

ロサルタン

フルコナゾールはロサルタンの活性代謝物（E-31 74）への代謝を阻害し、ロサルタンによる治療中に生じるアンジオテンシンII受容体拮抗作用の大部分を担当する。 メタドン ＜4937＞ フルコナゾールはメタドンの血清中濃度を高めることがあるため、患者には継続的に血圧を測定させること。 特に検討されていませんが、フルコナゾールはCYP2C9で代謝される他の非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）（例：ナプロキセン、ロルノキシカム、メロキシカム、ジクロフェナック）の全身性曝露を増加させる可能性があります。 NSAIDsに関連する有害事象や毒性について、頻繁にモニタリングを行うことが推奨されます。 NSAIDsの投与量の調整が必要な場合があります。

オラパリブ

フルコナゾールなどのCYP3A4の中等度阻害剤はオラパリブの血漿中濃度を上昇させます；併用をお勧めしません。 併用が避けられない場合は、リンパーザ（オラパリブ）の処方情報の指示に従ってオラパリブの用量を減らしてください。

経口血糖降下剤

スルホニル尿素経口血糖降下剤トルブタミド、グリピジドおよびグリベンクラミドの薬物動態に対するフルコナゾールの影響が、健常ボランティアにおける3件のプラセボ対照クロスオーバー試験で調査されました。 すべての被験者にスルホニルウレア剤単独投与と、それに続いてDiflucan 100 mgを1日1回、7日間経口投与した。 Diflucanの投与により、スルフォニルウレア薬のCmaxおよびAUCが有意に増加した。 これら3つの試験において、数名の被験者が低血糖に一致する症状を経験した。 グリベンクラミドの試験では、数名のボランティアが経口グルコース治療を必要とした。 フルコナゾールとスルホニルウレア剤を併用する場合は、血糖値を注意深く観察し、スルホニルウレア剤の用量を適宜調節する必要がある。

フェニトイン

フルコナゾールはフェニトインの肝代謝を阻害する。 併用する場合は、フェニトイン中毒を避けるため、血清フェニトイン濃度レベルをモニターする必要がある。

プレドニゾン

プレドニゾンで治療していた肝移植患者が、フルコナゾールによる3ヶ月間の治療を中止したところ、急性副腎皮質機能不全を発症したという症例報告があります。 フルコナゾールの中止によりCYP3A4活性が亢進し，プレドニゾンの代謝が亢進したと推定された。 フルコナゾール及びプレドニゾンの長期投与中の患者では、フルコナゾールの投与を中止する際には、副腎皮質機能不全に注意する必要がある。 フルコナゾールとリファブチンを併用した患者にぶどう膜炎が発現したとの報告がある。 フルコナゾールは、CYP3A4によるサキナビルの肝代謝を阻害し、P糖蛋白を阻害するため、サキナビルのAUCを増加させ、サキナビルのクリアランスを減少させる。 サキナビルの用量調節が必要な場合がある。

シロリムス

フルコナゾールは、シロリムスのCYP3A4及びP糖蛋白による代謝を阻害することにより、おそらくシロリムスの血漿中濃度を増加させる。 この併用は、効果・濃度の測定によりシロリムスの用量を調節して使用することができる。

スルホニル尿素

フルコナゾールは、健康なボランティアにおいて併用される経口スルホニル尿素（クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリピジド、トルブタミド等）の血清半減期を延長することが示されいる。 併用中は血糖値を頻繁に測定し、スルホニルウレア剤の投与量を適切に減らすことが推奨される。

タクロリムス

フルコナゾールは腸内のCYP3A4によるタクロリムスの代謝を阻害し、経口投与したタクロリムスの血清濃度を最大で5倍まで上昇させる可能性がある。 タクロリムスを静脈内投与した場合、有意な薬物動態の変化は認められていない。 タクロリムス濃度の上昇は、腎毒性と関連している。 経口投与されたタクロリムスの用量は、タクロリムス濃度に応じて減量する必要がある。

テオフィリン

プラセボ対照相互作用試験において、フルコナゾール200mgを14日間投与すると、テオフィリンの平均血漿クリアランスが18％減少した。 高用量のテオフィリンを投与されている患者、またはテオフィリン毒性のリスクが高い患者は、フルコナゾール投与中にテオフィリン毒性の兆候を観察し、毒性の兆候が現れた場合は治療を適切に変更する必要があります。

トファシチニブ：トファシチニブは、CYP3A4の中程度の阻害とCYP2C19の強力な阻害の両方をもたらす薬剤（例：フルコナゾール）と併用する場合、曝露量が増加する。 CYP3A4基質であるトルバプタンと中等度のCYP3A4阻害剤であるフルコナゾールを併用すると、トルバプタンの曝露量が著しく増加し（AUCで200%、Cmaxで80%）、特に著しい利尿、脱水、急性腎不全の有害事象が増加するリスクがあるため、トルバプタンについては用量調整が必要な場合があります。 併用する場合は、トルバプタンを減量し、慎重に管理すること。

ビンカアルカロイド

検討されていませんが、フルコナゾールはビンカアルカロイド（例：ビンクリスチン、ビンブラスチン）の血漿中濃度を増加し神経毒性を引き起こすことがありますが、これはCYP3A4に対する阻害作用によるものと思われます。

ビタミンA

オールトランスレチノイド酸（ビタミンAの酸型）とフルコナゾールの併用療法を受けた患者1名の症例報告によると、中枢神経系（CNS）関連の好ましくない影響が偽小脳腫の形で発現し、フルコナゾールの治療を中止すると消退しました。 ボリコナゾール（CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4阻害剤）

ボリコナゾールとフルコナゾールの併用投与はいかなる用量においても推奨されない。

ワルファリン.

健常ボランティアにジフルカン（200mg）14日間経口投与後、ワルファリン（15mg）を単回投与したところ、プロトロンビン時間反応（プロトロンビン時間曲線下面積）が12％増加した。 また、13例中1例でプロトロンビン時間反応が2倍以上増加した。 市販後の経験では、他のアゾール系抗真菌薬と同様に、フルコナゾールとワルファリンの同時投与患者において、プロトロンビン時間の延長に伴う出血事象（あざ、鼻出血、消化管出血、血尿、メレナ）が報告されています。 フルコナゾールとクマリン系抗凝固剤を併用中の患者では、プロトロンビン時間の慎重なモニタリングが推奨される。

ジドブジン

フルコナゾールは、ジドブジンの経口クリアランスを減少させ、Cmax及びAUCをそれぞれ増加させる。 また、フルコナゾールとの併用により、ジドブジンの半減期も同様に延長した。 この併用療法を受けている患者は、ジドブジンに関連する副作用の発現に注意する必要がある。 ジドブジンの減量を検討してもよい。

重大な薬物動態学的相互作用がなく、用量の調節を必要としない。

経口避妊薬

健常女性10例にジフルカン50mg1日1回10日間経口投与の前後に単回投与し、経口避妊薬を投与することとした。 その結果、Diflucan 50 mg投与後のエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルのAUCに有意差は認められませんでした。 エチニルエストラジオールのAUCの平均増加率は6％（範囲：-47～108％）、レボノルゲストレルのAUCは17％（範囲：-33～141％）でした。
第2の研究では、25人の健常女性が10日間を2期として1日200mgのジフルカン錠剤またはプラセボを服用しました。 治療サイクルは1ヶ月間隔で行われ、すべての被験者が片方のサイクルでDiflucanを、もう片方のサイクルでプラセボを投与されました。 両サイクルとも最終治療日（10日目）にLevonorgestrelとEthinyl Estradiolを含む経口避妊薬錠剤を単回服用させた。 ジフルカン200mgの投与後、プラセボと比較してレボノルゲストレルのAUCの平均増加率は25％（範囲：-12～82％）、エチニルエストラジオールの平均増加率は38％（範囲：-11～101％）であった。 3033＞第3の研究では、21人の健康な女性にDiflucan 300mgを週1回投与し、Ethinyl Estradiol 35μgとNorethindrone 0.5mgを単回投与しています。 エチニルエストラジオールのAUCは24％（範囲：3～59％）増加し、ノルエチンドロンのAUCは13％（範囲：-5～36％）増加しました。
ジフルカンの複数回の投与は、経口避妊薬を服用中の女性のホルモンレベルへの曝露を増やす可能性がありますが、経口避妊薬の効果の低下をもたらすとは考えられません。

軽度で有意な薬物動態相互作用がなく用量の調節が必要ないことです。

アジスロマイシン

18人の健康な被験者を対象としたオープンラベル、無作為化、三者交差試験で、アジスロマイシンの単回1200mg経口投与がフルコナゾールの単回800mg経口投与の薬物動態に及ぼす影響、ならびにフルコナゾールがアジスロマイシンの薬物動態に及ぼす影響も評価されています。 アジスロマイシンと併用したフルコナゾールの平均AUCのフルコナゾール単独投与に対する推定比率は101％であった。 アジスロマイシン単独投与に対するフルコナゾール併用投与の平均AUCの推定比は107％であった。 アジスロマイシン併用時のフルコナゾール平均Cmaxとフルコナゾール単独時の平均Cmaxの推定比は104％であった。 アジスロマイシン単独投与に対するフルコナゾール併用投与の平均Cmaxの推定比は82％であった。 (表2参照)
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