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COPD急性増悪時の抗生物質の適切な使用法とは？

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慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者に典型的にみられる肺の肥大、過膨張の胸部X線写真です。

Case

中等度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）（FEV1 56%予測）の58歳男性喫煙者が、今年2度目のCOPD急性増悪で入院している。 以前の増悪時と同様に、生産性の高い咳と息切れの増加で救急外来を受診した。 発熱、筋肉痛、上気道炎は否定している。 身体所見では、両側の吸気および呼気の喘鳴が認められる。 喀痰は膿性である． ネブライザーの持続投与とプレドニゾンの経口投与を行ったが，呼吸困難と喘鳴は持続している． 胸部X線では浸潤を認めない。

この患者は抗生物質で治療すべきか、もしそうなら、どのレジメンが最も適切か

概要

COPDの急性増悪（AECOPD）は大きな健康負担となっており、全入院の2.4%以上を占め、大きな病態、死亡率、コストをもたらしている1。 2006年から2007年にかけて、米国におけるCOPDの死亡率は10万人あたり39人を超え、最近では、COPDに関連する病院費用が年間130億ドルを超えると予想されています2。 1

いくつかのガイドラインでは、現在AECOPD管理における標準治療と考えられている治療戦略を提案しています。 AECOPDにおけるステロイドと気管支拡張剤の使用については確立された証拠がある一方で、急性増悪の治療における抗生物質の適切な使用については議論が続いています。 AECOPDの原因には、ウイルス、細菌、一般的な汚染物質など複数の潜在的要因があるため、増悪を呈するすべての患者に抗生物質治療が適応されない可能性があるのです。 さらに、抗生物質治療のリスク（薬物有害事象、薬剤耐性菌の選択、関連コストなど）は重要ではありません。

しかし、細菌感染はAECOPD患者の約50％で役割を果たしており、この集団に対して、抗生物質の使用は重要な利益をもたらすかもしれません7。

興味深いことに、AECOPDで入院した患者84,621人のレトロスペクティブ・コホート研究では、85%の患者が入院中のある時点で抗生物質を投与されていることが示された8

抗生物質のサポート

いくつかの無作為試験では、AECOPD患者の臨床成果を、抗生物質を受けた患者とプラセボを受けた患者の間で比較している。 これらのほとんどはサンプルサイズが小さく，β-ラクタム系およびテトラサイクリン系抗生物質のみを外来で検討したもので，入院患者や新薬に関するデータは限られている。 8同様に，AECOPDで入院した患者の大規模なレトロスペクティブコホートの分析では，抗生物質を投与された患者は未投与の患者に比べて治療失敗のリスクが有意に低いことが判明した9。 オランダのAECOPD患者18,928人のレトロスペクティブスタディでは、治療の一環として抗生物質（最も頻繁にドキシサイクリンまたはペニシリン）を投与された患者とそうでない患者の転帰が比較された。 さらに、死亡率とその後の増悪の全リスクは、抗生物質投与群で有意に減少し、追跡調査の中央値は約2年であった

抗生物質の適応

臨床症状 Anthonisenらによる画期的な研究は、その後の研究および臨床においてAECOPDを抗生物質で治療するための基礎となる3つの臨床基準を示した。11 AECOPDの「主要症状」と呼ばれることが多く、これらは呼吸困難、痰の量、痰の純度の上昇を含む。 本研究では、173名の外来COPD患者を、増悪時に10日間の抗生物質投与コースとプラセボ投与コースに無作為に割り付け、臨床的に追跡調査した。 著者らは、抗生物質を投与された患者は、21日以内にすべての増悪した症状が消失したと定義される治療成功を収める確率がプラセボ群より有意に高いことを見出した（68.1%対55.0%、P <0.01）

重要なことに、投与された患者は72時間後の臨床的悪化も著しく低い（9.9%対18.9%、P <0.05 ）ということである。 3つの主要症状がすべて見られるI型増悪の患者が最も抗生物質治療の恩恵を受けやすく，次いで2つの症状のみが見られるII型増悪の患者であった。 その後の研究により、喀痰浄化は急性細菌感染の有無とよく相関し、したがって抗生物質治療が有効な患者の信頼できる臨床指標となる可能性が示唆されている12

研究室データ。 喀痰膿は細菌感染と関連するが、喀痰培養はAECOPDと安定したCOPDの両方の患者から病原性細菌がよく分離されるため、信頼度は低い。 実際、中等症から重症のCOPDにおける細菌コロニー形成の有病率は50%に達するかもしれない13。したがって、痰の滲出液や他の感染徴候がない場合、喀痰培養陽性は抗生物質を処方する唯一の根拠として推奨できない。

AECOPD に対する抗生物質治療が有効である患者を特定する新しい方法として、血清バイオマーカー、特にCRPとプロカルシトニンが検討されてきた。 プロカルシトニンは細菌感染で優先的に上昇する。

AECOPDの入院患者を対象としたある無作為プラセボ対照試験では、臨床成功率、病院死亡率、その後の抗生物質の必要性および次の増悪までの時間に悪影響を与えることなく、プロカルシトニン値が低いことに基づいて抗生物質の使用量を大幅に削減できることが実証された14。 しかし、エビデンスに一貫性がないため、AECOPDにおける抗生物質投与の指針としてこれらのマーカーの使用はまだ明確に確立されていない14,15。さらに、これらの検査結果はしばしば治療の時点で入手できないため、抗生物質の開始を決定する際の有用性が制限される可能性がある。 AECOPDにおける抗生物質開始のための臨床ガイドライン

重症度。 重症度は、AECOPDを抗生物質で治療するかどうかの重要な要因である。 FEV1によって測定されるような進行した基礎的な気道閉塞を持つ患者は、AECOPDの細菌性の原因を持つ可能性が高い16。さらに、高齢や併存疾患、特に心血管疾患と糖尿病などのベースライン臨床特性は、重度の増悪のリスクを増大させる17。

プラセボ対照試験のあるメタ分析では、重度の増悪を起こした患者は抗生物質治療が有益である可能性が高いが、軽度または中程度の増悪を起こした患者では治療失敗率や死亡率の減少は見られなかったという結果が出ている18。 集中治療や人工呼吸器のサポート（非侵襲的または侵襲的）を必要とする急性呼吸不全を呈する患者もまた、抗生物質が有益であることが示されている19

現在の臨床ガイドラインは、AECOPDにおける抗生物質の投与時期に関する推奨事項に若干違いがある（表1参照）。 しかし、既存のエビデンスでは、2つまたは3つの主要な症状を呈する患者、特に喀痰排泄量の増加を伴う患者、および重症の患者（すなわち、既存の高度気流閉塞および/または人工呼吸を必要とする増悪）に対して抗生物質を投与することが望ましいとされている。 逆に、多くの患者、特に軽度の増悪では、抗生物質の治療なしに症状が消失することが研究で示されている11,18

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Table 2. AECOPDにおける標的抗生物質療法

AECOPDにおける抗生物質選択

リスク層別化。 抗生物質治療が有効であると思われる患者において、COPDの重症度、予後不良の宿主リスク因子、微生物学との関係を理解することは、臨床的意思決定の指針となる最も重要なことである。 歴史的に、インフルエンザ菌、肺炎球菌、Moraxella catarrhalisなどの細菌がAECOPDの発症に関与しているとされています3,7。 単純増悪の患者では、これらの病原体を標的とする抗生物質を使用すべきである（表2参照）。

しかし、より重度の基礎的な気道閉塞を有する患者（すなわち FEV1<50%）や予後不良の危険因子、特に最近の入院（過去90日間に≧2日）、頻繁な抗生物質投与（過去1年間に>3コース）、重度の増悪を伴う患者は、耐性株やグラム陰性菌に感染している可能性がより高いと考えられます3,7。 特に緑膿菌は、このような集団においてますます懸念される存在となっています。

このことを念頭に置き、治療の基準を満たした患者は、特定の抗生物質に関する決定に至る前に、まずCOPDの重症度と予後不良の危険因子によって層別化する必要がある。 図1にAECOPDにおける推奨抗生物質投与方法の概要を示す。 最適な抗生物質の選択は，費用対効果，抗生物質耐性の地域パターン，組織への浸透性，患者のアドヒアランス，下痢などの薬物有害事象のリスクなどを考慮する必要がある。 AECOPDにおける抗生物質投与の考え方

有効性の比較。 現在の治療ガイドラインでは、単純なAECOPDに対して特定の抗生物質の使用を推奨していない3,4,5,6。 しかし、選択圧により従来第一選択薬とされてきた抗生物質（ドキシサイクリン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アモキシシリンなど）に試験管内耐性が生じたため、第二選択薬（フルオロキノロン、マクロライド、セファロスポリン、βラクタム・βラクタマーゼ阻害剤など）の使用が増えてきています。 その結果，いくつかの研究で異なる抗菌薬レジメンの有効性が比較されている。

あるメタアナリシスでは，第一選択薬と比較して第二選択薬はAECOPD患者に大きな臨床改善をもたらすが，死亡率，微生物の根絶，有害事象の発生に有意差は認められなかった20． 別のメタアナリシスでは、マクロライド、キノロン、アモキシシリン・クラブラネートのみを対象とした試験を比較し、短期の臨床効果に差はなかったが、キノロンは微生物学的効果が高く、AECOPDの再発が少ないと示唆する弱いエビデンスがあった21。 フルオロキノロン系抗菌薬は、腸内細菌科やシュードモナス種のリスクが高いAECOPDの複雑な症例で好まれる3,7

Antibiotic Duration

AECOPD における抗菌薬治療の期間は広範囲に研究されており、ランダム化比較試験において5日間以上のコースには追加の利益がないことが常に実証されている。 21試験のメタアナリシスでは，≦5日間と＜3469＞5日間の抗生物質治療に無作為化された患者の臨床的および微生物学的治癒率は同等であった22。同じ抗生物質の異なる期間を評価した試験のサブグループ分析でも臨床効果に差がないことが示され，この知見は別のメタアナリシスでも確認された22,23

抗生物質コース短縮による利点にはコンプライアンスの改善と耐性率の減少がある。 抗生物質治療の期間は、治療への反応にもよりますが、通常3日から7日です3。

症例に戻る

この患者には重大な併存疾患や危険因子がなく、単純なAnthonisen I型増悪（呼吸困難、喀痰、喀痰の増加）の基準を満たしているため、入院時に、以前に開始したステロイドと気管支拡張剤の治療に加えて、トリメトプリムとサルファメトキサゾールによる抗生物質治療を開始した。

Bottom Line

Antibiotic therapy is effective in select AECOPD patients, when the decision to treat is based on carefully consideration of characteristic clinical symptoms and severity of illness.The patient is improved, and he was discharge on the hospital day 3 with the prescription to complete of five-day antibiotics. 抗生物質の選択と投与期間は、原因として考えられる細菌と現行のガイドラインに従うべきである。

カニンガム博士は、テネシー州ナッシュビルのバンダービルト大学医学部病院医学科の内科助教授およびアカデミックホスピタリストであり、また、同大学医学部の教授でもある。 LaBrin博士は、バンダービルト大学の内科と小児科の助教授で、学術的なホスピタリストです。

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