CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Carvedilol は、S（-）エナンチオマーに非選択的にアドレナリン受容体遮断活性が、R（＋）とS（-）エナンチオマーに同じ効力にてα1アドレナリン遮断活性があるラセミ混合物である。
薬力学
心不全および心筋梗塞後の左室機能障害
心不全患者および急性心筋梗塞後の左室機能障害患者にカルベジロールが有効である根拠は不明である。 本剤投与後のβ1遮断作用の濃度-反応関係は、カルベジロール錠の即効性と同等（±20％）であった
高血圧症
β遮断作用による降圧効果は確立されていない。
β-アドレナリン受容体遮断作用は、動物およびヒトの試験において、カルベジロールが（1）健常者の心拍出量を減少させること、（2）運動および／またはイソプロテレノールによる頻脈を抑制すること、（3）反射性起立頻拍を抑制することが明らかにされている。 また、β-アドレナリン受容体遮断作用は、通常、投与後1時間以内に顕著に現れる。
α1 アドレナリン受容体遮断作用は、ヒトおよび動物試験において、カルベジロールが（1）フェニレフリンの圧作用を抑制し、（2）血管拡張作用をもたらし、（3）末梢血管抵抗を低減することが示されるとともに、カルベジロールは（1）フェニレフリンによる圧作用の抑制を抑制する。 2141>
カルベジロールのα1受容体遮断作用により、仰臥位よりも立位でより血圧が低下し、まれに失神を含む姿勢低血圧の症状（1.8％）が現れることがある。 経口投与後、姿勢低血圧が発生した場合、それは一過性であり、即時放出型カルベジロールを推奨開始用量で食事とともに投与し、増量に注意した場合にはまれなケースである。
無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、本態性高血圧の成人被験者において、最大負荷自転車運動に対する心拍数応答で測定したCOREG CRのβ1遮断作用は、定常状態で即時放出型カルベジロールと同等であることが示されました。
腎機能が正常な高血圧患者において、カルベジロールの治療用量は、糸球体濾過量や腎血漿流量に変化を与えずに腎血管抵抗を減少させた。 腎機能が正常な高血圧患者におけるナトリウム、カリウム、尿酸、リンの排泄量の変化は、カルベジロールとプラセボで同程度だった。
カルベジロールは血漿カテコールアミン、血漿アルドステロン、電解質レベルにほとんど影響しないが、少なくとも4週間の投与で血漿レニン活性を著しく低下させる。
薬物動態
吸収
カルベジロールは、即時放出錠剤の経口投与により急速かつ広範囲に吸収されるが、かなりの程度の初回通過代謝により絶対バイオアベイラビリティは約25～35％であった。 コーレックCR徐放カプセルのバイオアベイラビリティは、即時放出型カルベジロール錠の約85％である。 また、食事と一緒に投与した場合のカルベジロールの曝露量（AUC、Cmax、トラフ濃度）は、即時放出型カルベジロール錠剤と同等である。 カルベジロールの血漿中濃度は、10～80mgの用量範囲において用量に比例して増加した。 AUCおよびCmaxの被験者内および被験者間のばらつきは、COREG CRと即時放出型カルベジロールで同様であった
Effect of Food: 高脂肪食とともにCOREG CRを投与した場合、標準食とともに投与した場合と比較して、AUCおよびCmaxが増加（～20％）した。 また、空腹時投与では、標準食投与に比べAUC(27%)及びCmax(43%)の減少が認められました。 2141＞＜4293＞成人を対象とした試験において、COREG CRカプセルの内容物をアップルソースに振りかけることは、標準的な食事の後にそのままのカプセルを投与した場合と比較して、全体的な曝露量（AUC）に大きな影響を与えないようでしたが、Cmaxの減少（18％）を生じさせました。
分布
カルベジロールは98％以上が血漿タンパク質（主にアルブミン）と結合している。 血漿蛋白との結合は治療域において濃度に依存しない。
代謝および排泄
カルベジロールは広範に代謝される。 健康なボランティアに放射性同位元素を含むカルベジロールを経口投与したところ、AUCで測定した血漿中の総放射能のうちカルベジロールはわずか約7％しか占めていなかった。 尿中に未変化体として排泄されたのは投与量の2％未満であった。 カルベジロールは、主に芳香環の酸化とグルクロン酸抱合によって代謝される。 酸化代謝物は、さらに抱合ビアグルクロニド化および硫酸化により代謝される。 カルベジロールの代謝物は、主に胆汁を介して糞便中に排泄される。 前臨床試験において、4′-ヒドロキシフェニル代謝物はカルベジロールの約13倍のβ遮断作用を有することが確認されている。 2141>
カルベジロールは立体選択的に第一経路の代謝を受け、健康な被験者にCOREG CRを経口投与した場合、R（+）-カルベジロールの血漿濃度はS（-）-カルベジロールの約2～3倍高くなった。 2141>
ヒト肝ミクロソームにおいて、R(+)およびS(-)-カルベジロールの代謝に関与する主要P450酵素は、CYP2D6およびCYP2C9、さらにCYP3A4、2C19、1A2、2E1であった。 CYP2D6はカルベジロールの4′-および5′-水酸化反応の主要酵素と考えられており、3A4も寄与する可能性があるとされている。 2141>
カルベジロールは遺伝子多型の影響を受け、デブリソクイン（チトクロームP450 2D6のマーカー）の代謝不良者は、代謝の良い者に比べてR（+）-カルベジロールの血漿濃度が2～3倍高くなります。 一方、S(-)-カルベジロールの血漿中濃度は、代謝亢進型では20～25％しか上昇せず、このエナンチオマーはR(+)-カルベジロールよりもシトクロムP450 2D6による代謝の程度が低いことが示唆されました。 S-メフェニトインの代謝不良者（チトクロームP450 2C19欠損患者）におけるカルベジロールの薬物動態に違いはないようである。
特定集団
心不全
カルベジロール錠の即時放出型投与後、カルベジロール及びそのエナンチオマーの定常血漿中濃度は、心不全患者において投与範囲内で比例的に増加した。心不全患者では、健常者と比較してカルベジロールおよびそのエナンチオマーの平均AUCおよびCmax値が上昇し、NYHAクラスIVの心不全患者6例では最大で50～100％高い値が観察された。 また、カルベジロールの平均見かけの終末半減期は健常者と同様であった。
慢性心不全（軽度、中等度、高度）患者にコーレックCRを投与した際のカルベジロールの定常状態の薬物動態（AUC、Cmax、トラフ濃度）は即時放出型カルベジロール錠を投与した際のものと同様であった。
高血圧症
本態性高血圧症の患者において、本剤を反復投与した際の薬物動態（AUC、Cmax及びトラフ濃度）は、カルベジロール錠の直後放出型と同等（±20％）であり、本剤の投与量は、カルベジロール錠の直後放出型と同等であった。
高齢者
高齢者では、カルベジロールの血漿中濃度は、若年者と比較して平均約50％高かった。
肝障害
肝障害を有する被験者に対するCOREG CRの使用試験は行われていない。 健康な被験者と比較して、重度の肝障害（肝硬変）のある被験者は、カルベジロールレベルが4～7倍上昇することが示されている。
腎障害
腎障害のある患者を対象としたCOREG CRの臨床試験は実施されていない。 カルベジロールは主に肝臓で代謝されますが、腎障害のある患者において即時放出型カルベジロールを投与した場合、血漿中濃度が上昇することが報告されています。 平均AUCデータによると、中等度から重度の腎障害を有する高血圧患者において、腎機能が正常な高血圧患者の対照群と比較して、約40％から50％高い血漿中カルベジロール濃度が観察されました。 しかし、AUC値の範囲は両群で同様であった。 2141>
カルベジロールは血漿蛋白との結合性が高いため、血液透析による著しい消失はないと考えられる。
薬物-薬物相互作用
カルベジロールはかなりの酸化代謝を受けるため、チトクロームP450酵素の誘導または阻害により代謝および薬物動態に影響を与える可能性がある。
カルベジロールの中放出錠を用いた下記の薬物相互作用試験において、アミオダロン
日本人心不全患者106名を対象とした薬物動態試験において、アミオダロンの少量負荷投与及び維持療法とカルベジロールの併用により、S（-）カルベジロールの定常トラフ濃度が少なくとも2倍増加することが確認されました。
シメチジン
健常男性10名を対象とした薬物動態試験において、シメチジン（1,000mg/日）はカルベジロールの定常状態のAUCを30％増加したがCmaxには変化がなかった。
ジゴキシン
12名の高血圧症患者にカルベジロール（25mg/日）及びジゴキシン（0.25mg/日）を14日間併用投与したところ、ジゴキシンのAUC及びtrough濃度はそれぞれ14%及び16%増加した。
Glyburide
12人の健康な被験者において、カルベジロール（25mg/日）とグリブリドの単回投与は、いずれの化合物も臨床的に適切な薬物動態学的相互作用をもたらさなかった。
Hydrochlorothiazide
12名の高血圧症患者において、カルベジロール25mgの単回経口投与は、ヒドロクロロチアジド25mgの単回経口投与の薬物動態に影響を与えなかった。 また、ヒドロクロロチアジドはカルベジロールの薬物動態に影響を与えなかった。
リファンピン
健康成人男性8名を対象とした薬物動態試験において、リファンピン（600mg×12日間）はカルベジロールのAUC及びCmaxを約70％減少させた。
トルセミド
健康成人12名を対象とした試験において、カルベジロール25mg1日1回及びトルセミド5mg1日1回を5日間併用経口投与した結果、薬物動態に単独投与との有意差は認められませんでした。
ワルファリン
健康成人9名を対象にカルベジロール（12.5mg 1日2回）をワルファリンと併用投与したところ、定常状態のプロトロンビン時間比に影響はなく、R（+）-及びS（-）-ワルファリンの薬物動態は変わらなかった。
臨床試験
COREG CR徐放カプセルの軽度から重症の心不全治療および心筋梗塞後の左室機能障害患者の使用に関する支持は、COREG CRと即時放出型カルベジロールの薬物動態および薬力学（β1遮断）パラメータの同等性に基づいている。
心不全および心筋梗塞後の左室機能不全を対象とした即時型カルベジロールの臨床試験を以下に紹介する。
心不全
軽度から重度の心不全を有する6,975人の被験者を対象に、カルベジロールの即時放出型のプラセボ対照試験および活性対照試験が行われました。
軽度から中等度の心不全
カルベジロールは、軽度から中等度の心不全を対象とした5つの多施設プラセボ対照試験、および1つの活性対照試験（COMET試験）で検討されました。
米国の4つの多施設共同二重盲検プラセボ対照試験には、NYHAII-III度心不全で駆出率が0.35以下の被験者1,094人（カルベジロールに696人がランダム化）が参加した。 大半の患者は試験開始時にジギタリス、利尿薬、ACE阻害薬を服用しており、患者は運動能力に基づいて試験に割り付けられた。 オーストラリアとニュージーランドの二重盲検プラセボ対照試験には、重症度の低い心不全患者415名（半数は即時放出型カルベジロールに無作為に割り付けられた）が登録された。 すべてのプロトコールで、二重盲検試験の7.5〜15ヵ月間のフォローアップ期間中に心臓移植を受ける予定の被験者は除外された。 2141>
各試験において、主要評価項目は心不全の進行（米国の1試験）または運動耐容能（登録目標を達成した米国の2試験とオーストラリア・ニュージーランドの試験）のいずれかであった。 これらの試験では，NYHA分類，患者・医師のグローバル評価，心血管系入院など，多くの二次エンドポイントが設定されていた。プロスペクティブに計画されていないその他の分析には、死亡と心血管入院の合計が含まれる。 2141>
米国およびオーストラリア・ニュージーランドでの試験結果は以下のとおりです。 米国の多施設共同試験（被験者366名）では、心血管死亡率、心血管入院、心不全治療薬の持続的増加の合計を主要評価項目としていた。 2141>
オーストラリア・ニュージーランド試験では、18～24ヶ月の間に死亡と入院が約25％減少した。 米国の3つの大規模試験では、死亡と入院の合計が19％、39％、49％減少し、最後の2つの試験では名目上統計的に有意であった。 オーストラリアとニュージーランドの結果は、統計的にボーダーラインであった
Functional Measures: 多施設共同試験のうち、NYHA分類を主要評価項目としたものはなかったが、すべての試験でNYHA分類を副次的評価項目としていた。 すべての試験で、少なくともNYHA分類の改善傾向がみられた。 運動耐容能は3つの試験で主要評価項目とされたが、いずれも統計的に有意な効果は認められなかった
Subjective Measures（主観的評価）。 標準的なアンケートで測定された健康関連のQOL（1試験の主要評価項目）は、カルベジロールに影響されなかった。 しかし、患者および治験責任医師によるグローバル評価では、ほとんどの試験で有意な改善がみられた。 死亡はどの試験でも事前に指定されたエンドポイントではなかったが、すべての試験で解析された。
The COMET Trial
この二重盲検試験では、NYHAクラスII-IVの心不全（左室駆出率が35％未満）患者3,029人が、カルベジロール（目標量：25mg/日）と即時放出型酒石酸メトプロール（目標量：50mg/日）にランダムに振り分けられた。 平均年齢は約62歳、80％が男性、ベースライン時の平均左室駆出率は26％、約96％がNYHAクラスIIまたはIIIの心不全患者で、利尿剤（99％）、ACE阻害剤（91％）、ジギタリス（59％）、アルドステロン（11％）、脂質低下剤（スタチン（21％））が併用されている。 2141>
本試験の主要評価項目は2つで、全死亡および死亡と何らかの理由による入院の複合であった。 COMETの結果は以下の表5に示されている。 全死因死亡率は統計学的に最も重要であり、試験規模の主要な決定要因であった。 全死亡率はカルベジロール投与群で34％、メトプロロール中放出群で40％であった（P = 0.0017; ハザード比 = 0.83, 95% CI:0.74 to 0.93）。 死亡率に対する効果は、主として心血管系死亡の減少によるものであった。 複合エンドポイントに関する2群間の差は有意ではなかった（P = 0.122）。 表5：COMETの結果
心不全患者の生存期間や入院期間に対して、本製剤の投与量や低用量のメトプロロールがどのような影響を及ぼすかは不明である。 したがって、本試験は、カルベジロールが心不全患者の生存率に効果を示す期間を延長するものであるが、心不全に効果を示すメトプロノール製剤（TOPROL-XL®）よりも予後を改善することを示す証拠とはなっていない。
重症心不全（COPERNICUS）
二重盲検試験において、安静時または最小労作時の心不全で、ジギタリス（66％）、利尿剤（99％）、ACE阻害剤（89％）にかかわらず左室駆出力25%未満（平均20%）の被験者2,289人がプラセボまたはカルベジロールに無作為に割付けられました。 カルベジロールは3.125mg1日2回投与から開始され、最低6週間かけて最大耐容量または25mg1日2回まで漸増された。 ほとんどの被験者が目標量の25mgを達成した。 本試験は、東西ヨーロッパ、米国、イスラエル、カナダで実施されました。 2141>
主要評価項目は全死亡であったが、原因別死亡率および死亡・入院リスク（総死亡、心血管系死亡、心不全）も検討された。 開発中の試験データはデータモニタリング委員会によってフォローされ，死亡率解析はこれらの複数のルックについて調整された。 死亡率は35％減少した（プラセボ群19.7％、カルベジロール群12.8％、ハザード比0.65、95％CI：0.52〜0.81、P＝0.0014、調整後）（図1）。COPERNICUS試験の結果を表6に示す（＜2141＞＜4293＞表6: COPERNICUS試験の結果
図1：COPERNICUS試験の生存率解析（Intent-to-Treat）
死亡率に対する効果は主に心障害の悪化がない被験者における突然死の割合が減少した結果であった。
カルベジロール投与群とプラセボ投与群を比較した患者グローバル評価は、治療後の臨床状態がベースラインと比較して改善、悪化、変化なしかを、あらかじめ規定された定期的な患者の自己評価に基づいて行われました。 COPERNICUS試験において、カルベジロール投与群はプラセボ投与群に比べ、グローバル評価で有意な改善を示した。 カルベジロール即時放出型投与群ではプラセボ投与群に比べ、何らかの理由（372対432、P=0.0029）、心血管系理由（246対314、P=0.0003）、心不全悪化（198対268、P=0.0001）で入院する被験者が少なかった。
カルベジロールは、全死亡、および全死亡と入院（総死亡、心血管死、心不全による入院）の複合エンドポイントに対して、試験集団全体および男女、高齢者と非高齢者、黒人と非黒人、糖尿病患者と非糖尿病患者などのすべてのサブグループで一貫した有益な効果を示した（図2を参照のこと）。
図2：COPERNICUSにおけるサブグループの死亡率への影響
臨床試験は1日2回の投与でしたが、臨床薬理および薬物動態データから、心不全治療においてCOREG CRは1日1回の投与で十分であると結論づける妥当な根拠となる結果が得られています。
心筋梗塞後の左室機能障害
CAPRICORNは、最近の心筋梗塞（21日以内）で左室駆出率が40％以下（47％）、または心不全の症状を持たない被験者1，959人を対象にカルベジロールとプラセボを比較する二重盲検試験である。 カルベジロールは6.25mgを1日2回投与し、忍容性をみながら25mgまで漸増した。 被験者は収縮期血圧が90mmHg以上、座位心拍数が60回/分以上、β遮断薬使用の禁忌がないことが条件とされた。 梗塞の治療には，aspirin（85％），静脈内または経口β遮断薬（37％），硝酸塩（73％），ヘパリン（64％），血栓溶解薬（40％），急性血管形成術（12％）などが使用された。 背景には，ACE阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（97％），抗凝固薬（20％），脂質低下薬（23％），利尿薬（34％）の治療があった。 平均年齢63歳、男性74％、白人95％、平均血圧121/74mmHg、糖尿病22％、高血圧の既往54％、であった。 2141>
全死亡率はプラセボ群15％、カルベジロール群12％であり、カルベジロール投与群では23％のリスク低減（95％CI：2％〜40％、P＝0.03）であった（図3）。 図4は、様々なサブグループにおける死亡率への影響を示している。 ほぼすべての死亡は心血管系によるものであり（カルベジロールによって25％減少した）、これらの死亡のほとんどは突然死またはポンプ不全によるものであった（両死因ともカルベジロールによって減少した）。 2141>
また、カルベジロール投与群では、致死的または非致死的心筋梗塞が40％減少した（95％CI：11％〜60％、P＝0.01）。 心不全におけるカルベジロールのプラセボ対照試験のメタアナリシスでも、同様の心筋梗塞リスクの減少が認められた。
図3：CAPRICORN（Intent-to-Treat）の生存率解析
図4：CAPRICORNの生存率解析。 図4：CAPRICORN試験におけるサブグループの死亡率への影響
臨床試験は1日2回の投与でしたが、臨床薬理および薬物動態データから、心筋梗塞後の左室機能不全に対して、コーレックCRの1日1回の投与は適切と判断する妥当な根拠となるものです。
高血圧症
本態性高血圧症（座位拡張期血圧が90以上109mmHg未満）の被験者338名に対し、COREG CR 20mg、40mg、80mgの1日1回投与の血圧降下作用について8週間の二重盲検、無作為、プラセボ対照試験で検証しました。 評価可能な被験者337名のうち、273名（81％）が試験を完了した。 試験を中止した64名（19％）のうち、10名（3％）は有害事象のため、10名（3％）は有効性の欠如のため、残りの44名（13％）はその他の理由で中止された。 平均年齢は約53歳、66％が男性、ベースライン時の平均座位収縮期血圧（SBP）は150mmHg、DBPは99mmHgであり、2週間間隔で用量漸減が行われました。 SBP/DBPのベースラインからのプラセボ減算平均値は、COREG CR 20mg、40mg、80mgでそれぞれ-6.1/-4.0 mm Hg、-9.4/-7.6 mm Hg、-11.8/-9.2 mm Hgであった。SBP/DBPのトラフ（20～24時間の平均値）のベースラインからのプラセボ減算平均値は、COREG CR 20mg、40mgおよび80mgでそれぞれ-3.3/-2.8mmHg、-4.9/-5.2mmHgおよび-8.4/-7.4mmHgであった。 また、プラセボ投与時のピーク時（3～7時間後）比は、COREG CR 80 mgで約0.6となりました。 本試験では、24時間ABPMモニタリングの評価により、COREG CRは投与期間を通じて統計的に有意な血圧の低下を示しました（図5）。
図5：24時間ABPM測定による収縮期血圧および拡張期血圧のベースラインからの変化
中放出型カルベジロールは、1日投与量12.5mgで、2回のプラセボ対照試験で検討されました。これらの試験及びその他の試験では、開始用量は12.5mgを超えないこととされた。 COREGは1日50mgで座位トラフ（12時間）血圧を約9/5.5mmHg、1日25mgで約7.5/3.5mmHg減少させた。 また、最高血圧と最低血圧の比較では、最高血圧と最低血圧の比が約65％であった。 心拍数は1日50mgで約7.5拍/分減少した。 一般に、他のβ-ブロッカーと同様に、黒人の反応は非黒人に比べて小さかった。 年齢や性別による反応の差はなかった。 2141>
Hypertension With Type 2 Diabetes Mellitus
GEMINI試験では、軽度から中等度の高血圧とコントロールの良い2型糖尿病を有する集団において、ACE阻害剤またはアンジオテンシン受容体拮抗剤にカルベジロールを追加した二重盲検試験が行われました。 ベースライン時の平均HbA1cは7.2％であった。 COREGは17.5 mg 1日2回投与に漸増され、5ヵ月間維持された。 COREGは、HbA1c測定に基づく血糖コントロールに悪影響を及ぼさなかった（ベースラインからの平均変化率0.02％、95％CI：-0.06～0.10、P = NS）
。