免疫拒絶反応を抑制する有効な方法を見つけることは、臨床移植を支える最も重要な戦略の一つである。 最近、臓器移植に関する研究では、DPPIV阻害剤または抗CD26 mAbの適用により、それぞれドナー細胞の生着が増加し、急性GVHDが減少することが示され、CD26がGVHD疾患における治療介入の新規ターゲットであることが示唆された11。 CD26-/-マウスは移植片の壊死程度が低く、同種移植片の拒絶反応が遅れることを見出した（図1）。
CD26 はT、Bリンパ球およびNK細胞の活性化マーカーである。 CD26を介したT細胞共刺激の遮断は、CD4+ T細胞のアネルギーを誘発した。24 本研究では、CD26-/-マウスのMPBLとMSLにおいて、皮膚移植の前と後の両方で、CD3+細胞と同様に低い割合が見られた（図3）。 さらに、皮膚移植後のCD26-/-マウスの移植組織では、CD26+/+マウスよりも低い程度にCD3+およびCD4+細胞の浸潤が検出された（図7b、c）。 興味深いことに、CD26-/-マウスのMPBLにおけるCD8+細胞の割合は、移植前のCD26+/+マウスと同じであったが、皮膚移植後のCD26-/-マウスではCD26+/+マウスに比べ有意に低かった(Fig. 3)。 皮膚移植片におけるCD8+細胞の浸潤数は、皮膚移植後のCD26+/+マウスに比べ、CD26-/-で明らかに少なかった。 これらの結果は、CD26-/-マウスの同種異系抗原に対するCD8+細胞の増殖、活性化、機能の低下を示唆している。 CD8+T細胞は、マウスの同種移植後に誘導される同種T細胞レパートリーの重要な構成要素であり、その細胞傷害活性はドナーの主要組織適合性複合体（MHC）クラスIペプチドに向けられている25。同種移植後のCD26-/-マウス（図3）のCD8+細胞の割合の減少は、グラフトの壊死度の低下と移植片拒否反応の遅延に一部寄与すると考えられる。 さらに、MSLのCD3+, CD4+, CD4+NK1.1- 細胞の割合は、移植前はCD26+/+マウスよりCD26-/-マウスで低かったが、移植後はその差は減少した。 CD26の阻害はドナー細胞のホーミングを増加させ、同種移植を改善することが報告されている26。移植後の2種類のマウスのMSLのCD3+とCD4+細胞の割合の差が減少したのは、CD26-/-マウスでそれらの細胞の脾臓へのホーミングが増加したためと考えられる。
同系移植の拒絶は主にホストT細胞によって駆動される。 自然免疫系と適応免疫系のすべての構成要素が移植片拒絶に関与しているが、Tリンパ球、特にCD4+細胞は、このプロセスにおいて最も重要である27。いったん活性化すると、CD4+ T細胞は、マクロファージ、CD8+ T細胞、B細胞など、他のエフェクター細胞を活性化、拡大、勧誘するサイトカインを分泌して反応の進行に主に指示を与える27。 28 さらに両タイプのマウスのサイトカインレベルを解析したところ、同種移植後のCD26-/-マウスの血清中にIL-2、IFN-γ、IL-6、IL-17、IL-4、IL-13の著しい分泌低下が認められた（図4）。 この分泌の減少は、移植前のCD26-/-マウスのCD4+細胞の数が少なかったことに起因すると考えられる。しかし、CD26-/-マウスの同種抗原に反応するCD4+細胞の分化と機能の低下は考慮されるべきである。 IL-2、IFN-γ、IL-6の血清レベルの低さは、Th1細胞の分化と機能の一部不良を示し、IL-4とIL-13の低レベルは、CD26-/-マウスのTh2細胞の分化と機能の不足を示す。
キーサイトカインとして、IFN-γは、多様かつ矛盾する可能性を示す、器官移植の拒絶反応を引き起こす29。 30 IFN-γとIL-2はともに多面的なサイトカインであり、炎症反応中のT細胞とB細胞の増殖に重要な役割を果たす。 29, 30 急性拒絶反応では、Th1細胞が優位に移植片に浸潤し、IL-2とIFN-γは、移植片を破壊する強力な武器であるNK細胞やマクロファージの活性化を誘導する。 急性拒絶反応モデルにおいて、IFN-γ-/-マウスは皮膚移植片の拒絶反応の遅延を示した31。いくつかの研究により、移植片拒絶反応に対する耐性は、少なくとも部分的には、IL-10とIgG1産生を促進することによって、Th2細胞の代表的サイトカインであるIL-4を介することが報告されている32。 IL-13 は、IL-4 と同様の効果を示し、Th2 反応に関連するもう一つのサイトカインです。IL-13 は IL-4 と共通の受容体鎖（IL-4R α-鎖）を持ちますが、関与する標的細胞が異なり、その結果、一連の異なる生物学的事象が生じます32。 IL-2、IFN-γ、IL-4 などの Th1 細胞と Th2 細胞の両方のサイトカインが B 細胞のクローン拡大と抗体合成をサポートすることが、ますます多くの研究で証明されている28, 34。CD26 欠損により、CD26-/-マウスでは Th1 と Th2 細胞の分化と機能が損なわれている。 Th1サイトカインであるIFN-γやIL-2が少ないと、CD8+細胞の増殖（図3）やマクロファージの活性化が低下し、移植片拒絶反応時のCD8+細胞やマクロファージの移植片への浸潤（図7）が抑制される可能性がある。 一方、同種移植後のCD26-/-マウスのIFN-γ、IL-2、IL-4のレベルが低いと、B細胞の活性化および分化が損なわれ、抗体産生が減少すると考えられる（図2）
免疫拒絶反応は、細胞性免疫反応だけでなく液性免疫反応も含む複雑なプロセスであり、Bリンパ球による抗体産生が特徴的である。 CD26-/-マウスの血清中には、IgGとそのサブセットであるIgG1およびIgG2aの低生産が検出された（図2）。 この結果は、CD26-/-マウスでは、オバルブミン免疫後およびポケバイ刺激後の抗体産生がCD26+/+マウスよりも明らかに低いという我々の以前の知見と一致している23, 36 この知見は、CD26欠損によってB細胞の分化が損なわれていることを示唆している。 T細胞依存性のB細胞活性化では、B細胞とTh細胞の相互作用とTh1およびTh2の特定のサイトカインが、B細胞のクローン拡大と抗体合成を支えるために必要である。 CD26-/-マウスでは、Th細胞（CD4+）の割合が低く（図3）、IL-2およびIL-4の産生が少ない（図4）ため、B細胞の活性化および分化が損なわれ、IgG産生が低下していると考えられる。 したがって、CD26-/-マウス (Fig. 2) のIgG産生低下は、エフェクター細胞によるグラフト攻撃の減少につながると考えられる。
興味深いことに、IL-10の分泌レベルはCD26-/-マウスでより高かった (Fig. 4G)。 我々の結果を裏付けるように、CD26/DPPIV 阻害は肺移植片の移植を改善し、IL-10 の発現を増加させることが示されている38。 IL-10 は抗炎症サイトカインとして知られており、炎症過程、特に Treg 細胞のシグナル伝達中に Th1 および Th17 サイトカインの発現を抑制することが報告されている39。 IL-10 は、制御性 T 細胞だけでなく、Th2 細胞やマクロファージなど様々な種類の細胞が産生する40。CD26-/-マウスでは、IL-10 の分泌量が多いため（図 4g）、Treg の割合が高いのかもしれない（図 6）。 注目すべきは、同種移植に反応して、CD26+/+マウスの血清中に初日から高レベルのIL-6が検出され、移植後7日目にピークに達したが、CD26-/-マウスの血清中には移植後7日目まで少量のIL-6しか検出されなかった（図 4d）ことである。 最近の研究では、IL-6がIL-17産生Th17細胞とTregのバランスを調整するのに非常に重要な役割を担っていることが明らかにされている41。 したがって、本研究でCD26-/-マウスで観察されたIL-17の低レベルとTregの高い割合（図5および図6）は、IL-6の機能低下とIL-10の過剰活性による部分もあったかもしれない。
さらに、ヒトTh17細胞は、ヒトTregの負の選択マーカーであるCD26の高い発現という特徴がある18と報告されていて、CD26がTh17細胞の分化と機能に関与するがTregには関係ないことが示唆された19。 したがって、CD26-/-マウスでTh17とTregの分化のバランスが損なわれていることが観察されたのは、驚くべきことではない。 移植片拒絶反応は伝統的にTh1分化と関連しているが、最近の多くの研究から、Th17細胞およびIL-17が移植片拒絶反応と密接に関連していることが示された42。Th17細胞はT細胞パラダイムにさらに加わったものであるが、Th17の主要サイトカインであるIL-17は炎症性因子である43。さまざまな臓器移植において、Th17細胞が慢性移植片障害の発生に関与しているという証拠が蓄積されてきている。 Th17細胞を介した同種移植片拒絶反応の特徴は、IL-17が好中球をリクルートすることである。好中球は、移植後に同種移植片に浸潤することができる最初の炎症エフェクター細胞の一つで、それによって同種移植片障害を引き起こす42。逆にTregは、免疫拒絶反応の際に他のエフェクターT細胞の抑制またはダウンレギュレーションを通して免疫寛容と様々な免疫応答のネガティブコントロールに重要な役割を担っている44。 CD26/DPPIVの阻害は、Tregの分化に必須なTGF-β1の分泌を促進することが報告されている45。CD4+CD25+ Treg細胞の発達と機能には、フォークヘッド転写因子（Foxp3）が必要である46。 同種移植後の CD26-/- マウスの MSL と MPBL における Th17 活性の低下と Treg の割合の増加は、CD26-/- マウスの移植片の壊死の減少と同種移植片拒絶反応の遅延の最も重要な理由であると推測される。
移植片組織へのマクロファージの浸潤には、単球走化性タンパク質（MCP-1、-2、-3）、マクロファージコロニー刺激因子（M-CSFまたはCSF-1）、ケモカインリガンド5（CCL5またはRANTES (regulated and normal T cell expressed and secreted) ）といった特定のケモカインの寄与が挙げられる。48 MCPsとRANTESはDPPIV/CD26の基質として、DPPIVによって切断され、その結果、化学走性が変化することが知られている3。 しかし、NH2末端がpGluのMCPは影響を受けなかった。49 皮膚移植の際にマクロファージの走化性に関与するMCPの異なるアイソフォームに対するCD26の効果については、さらなる研究が必要である。 DPPIV による CCL5/RANTES の切断は、ケモカイン受容体 1 (CCR1) と CCR3 への結合を減少させ、CCR5 への結合を増加させ、腎移植片におけるマクロファージの採用に寄与すると報告された48。 CD26-/-マウスのCD26欠損は、CCL5/RANTESのCCR5への結合活性を低下させ、移植片へのマクロファージ浸潤を抑制したと考えられる。
CD26 は酵素活性や異なる分子との相互作用を示す多機能性タンパク質であり、CD26-/-マウスのCD26欠損は移植片へのマクロファージ浸潤を抑制した。 最近の研究では、CD26/DPPIVが皮膚の創傷治癒に関与していることが報告されています。 皮膚移植の場合、CD26は免疫拒絶反応だけでなく、創傷治癒過程にも関与しており、CD26は移植と拒絶反応においてJanusのような役割を担っていると考えられている。 本研究では、CD26-/-マウスの移植片の壊死レベル、血清中のIgGおよび関連サイトカインレベルは、CD26+/+マウスのそれよりも著しく低いことが確認された。 しかし、移植後13日目から、CD26-/-マウスではグラフトが除去され、傷の治りが早くなった。 CD26-/-マウスの同種移植片拒絶反応の低下は，創傷治癒の促進によって一部相殺されていると考えられ，CD26はその両方の過程に関与していると考えられる。
結論として，我々の結果はCD26が同種移植片拒絶反応に関与することを示している． CD26の欠損により、Th1、Th2、Th17亜集団の分化が部分的に損なわれたが、Tregの割合は増加した。 また，Th1，Th2，Th17の機能低下はB細胞の分化に影響を与え，CD8+細胞やマクロファージの活性を低下させ，CD26-/-マウスのIgG産生の低下と移植片拒絶反応の遅延につながった＜8586＞．