Duragesic

WARNINGS

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PRECAUTIONS

Addiction, Abuse, And Misuse

DURAGESIC にはフェンタニル、オピオイド作動薬、スケジュール II 規制物質が含まれています。 オピオイドとして、DURAGESICは、ユーザーを中毒、乱用、誤用のリスクにさらすことになります。 9598>

個人における中毒のリスクは不明ですが、DURAGESICを適切に処方された患者および違法に入手した患者において、中毒が発生する可能性があります。 DURAGESICを処方する前に、各患者のオピオイド中毒、乱用、誤用のリスクを評価し、DURAGESICを投与されるすべての患者について、これらの行動や状態の発生を監視してください。 これらのリスクの可能性があるからといって、患者の疼痛を適切に管理するためにDURAGESICを処方することを妨げるべきではありません。 リスクが高い患者には、DURAGESICのような徐放性オピオイド製剤を処方することができますが、そのような患者への使用にあたっては、DURAGESICのリスクと適切な使用に関する集中的なカウンセリングと、中毒、乱用および誤用の徴候に対する集中的なモニタリングが必要です。

DURAGESICを口に入れる、噛む、飲み込む、または適応外の方法で使用するなどの乱用や誤用は、窒息、過剰摂取、死亡を引き起こす可能性があります。 これらのリスクを軽減する戦略として、最小限の適切な量の薬剤を処方すること、および未使用の薬剤の適切な廃棄について患者に助言することが挙げられます。

生命を脅かす呼吸抑制

オピオイドの使用により、推奨通りに使用しても、深刻で生命を脅かす、あるいは致命的な呼吸抑制が報告されています。 オピオイドの使用による呼吸抑制は、直ちに認識され治療されない場合、呼吸停止および死亡に至る可能性がある。 呼吸抑制の管理には、患者の臨床状態に応じて、厳重な観察、支持手段、オピオイド拮抗薬の使用などが含まれる。 オピオイド誘発性の呼吸抑制による二酸化炭素（CO2）貯留は、オピオイドの鎮静効果を悪化させる可能性があります。

デュラゲシクは、呼吸抑制と死のリスクがあるため、オピオイド耐性のある患者のみに適応されます。 重篤な、生命を脅かす、または致命的な呼吸抑制はDURAGESIC使用中いつでも起こり得ますが、そのリスクは治療開始時または増量後に最も高くなります。 呼吸抑制のリスクを低減するためには、DURAGESICの適切な投与量と漸増が不可欠であり、DURAGESICの投与開始時には、患者の呼吸抑制を注意深くモニターしてください。 他のオピオイド製剤から患者を変更する際に、デュラゲシックの用量を過大評価すると、初回投与で致命的な過量投与となることがあります。

デュラゲシックに誤って曝露すると、特に小児では、フェンタニルの過量投与による呼吸抑制および死亡に至る可能性があります

誤った曝露

指示どおりに使用したにもかかわらず、かなりの活性フェンタニルがデュラゲシックの中に残存しています。 小児または青少年が誤ってデュラゲシクを塗布または摂取した場合、呼吸抑制を引き起こし、死に至る可能性があるため、小児または青少年が誤ってデュラゲシクに暴露した場合、死亡およびその他の深刻な医学的問題が発生したことがあります。 ジュラゲシックを口に入れたり、噛んだり、飲み込んだり、指示された以外の方法で使用すると、窒息や過量摂取により死に至る可能性があります。

デュラゲシックの偶発的な曝露を防ぐために、推奨される取り扱い方法および廃棄方法の厳守について患者に説明してください。

新生児オピオイド離脱症候群

妊娠中のデュラゲシックの長期使用により、新生児に離脱症状があらわれることがあります。 新生児オピオイド離脱症候群は、成人のオピオイド離脱症候群と異なり、認識し治療しなければ生命を脅かす可能性があり、新生児学の専門家が作成したプロトコルに従った管理が必要である。

新生児オピオイド離脱症候群は、イライラ、多動、睡眠パターンの異常、高音泣き、震え、嘔吐、下痢、体重増加不全を呈する。 新生児オピオイド離脱症候群の発症、期間、重症度は、使用した特定のオピオイド、使用期間、母親の最終使用時期および量、新生児による薬物の排泄速度によって異なる。

中枢神経系抑制剤との相互作用

アルコールまたは他の中枢神経系抑制剤（例：DURAGESIC）と併用した場合、血圧低下、深い鎮静、昏睡、呼吸抑制、死亡に至ることがあります。

中枢神経抑制剤を服用している患者へのDURAGESICの使用を検討する場合、中枢神経抑制剤の使用期間と患者の反応（中枢神経抑制剤に対する耐性の程度を含む）を評価する必要があります。 さらに、中枢神経抑制を引き起こすアルコールまたは違法薬物の使用状況も評価する。 デュラゲシックの投与開始を決定した場合、開始量を減らし、鎮静や呼吸抑制の徴候がないか患者を観察し、併用する中枢神経抑制剤の用量を少なくすることを検討すること。

高齢者、悪液質、衰弱した患者における使用

高齢者、悪液質、衰弱した患者では、若年で健康な患者と比較して薬物動態が変化し、クリアランスが変化するため、生命にかかわる呼吸抑制が起こる可能性が高くなる。特に、DURAGESICの投与開始時および漸増時、呼吸を抑制する他の薬剤との併用時には、このような患者を注意深く観察してください。

慢性肺疾患

重大な慢性閉塞性肺疾患又は肺動脈炎を有する患者、及び呼吸予備能の大幅な低下、低酸素、高炭酸、既存の呼吸抑制を有する患者については、特にデュラゲシックを投与する際に呼吸抑制をモニタリングし、これらの患者では通常の治療用量であっても無呼吸に至るまでの呼吸駆動力を低下させることがあるので、デュラゲシックを開始した場合には、特に注意すること．

頭部外傷と頭蓋内圧亢進

頭蓋内圧亢進、意識障害、昏睡の兆候があるなど、CO2貯留による頭蓋内への影響を特に受けやすい患者には、DURAGESICの使用を避けてください。 さらに、オピオイドは頭部外傷患者の臨床経過を不明瞭にする可能性がある。 特に、脳腫瘍を有する患者で、CO2貯留による頭蓋内作用の影響を受けやすい患者については、DURAGESICによる治療を開始する際に、鎮静および呼吸抑制の徴候がないか監視してください。 血液量の減少や特定の中枢神経抑制剤（例：フェノチアジン系薬剤、全身麻酔剤）の同時投与により、すでに血圧維持能力が低下している患者では、リスクが高まる可能性がある。 DURAGESICの用量を開始または漸増した後、低血圧の徴候がないかこれらの患者を監視してください。

CYP3A4阻害剤及び誘導剤との相互作用

CYP3A4アイソザイムはDURAGESICの代謝において主要な役割を果たすため、CYP3A4活性を変える薬剤によりフェンタニルプラズマ濃度に変化を及ぼすおそれがあります。

CYP3A4阻害剤（リトナビル、ケトコナゾール、イトラコナゾール、トロレアンドマイシン、クラリスロマイシン、ネルフィナビル、ネファザドン、アミオダロン、アンプレナビル、アプレピタント、ジルチアゼムなど）とDURAGESICを併用することで、CYP3A4阻害剤がフェンタニルの血中濃度を変化させる可能性があるため、DURAGESICを使用する場合は、CYP3A4阻害剤の使用を控えてください。 エリスロマイシン、フルコナゾール、ホスアンプレナビル、ベラパミル）によりフェンタニルの血漿中濃度が上昇し、薬物有害作用が増加または延長する可能性があり、致命的な呼吸抑制を引き起こす可能性があります。 デュラゲシクとCYP3A4阻害剤を長期投与している患者については、鎮静および呼吸抑制の徴候がないか注意深く観察し、必要に応じて用法・用量を調節してください。

リファンピン、カルバマゼピン、フェニトインなどのCYP450誘導剤はフェンタニルの代謝を誘導することがあり、そのため本剤のクリアランスが増加し、フェンタニル血漿濃度の低下、効果の低下、あるいはフェンタニルに対する身体依存を生じた患者における禁断症状の発現に至る可能性がある。

併用が必要な場合、CYP3A4阻害剤又は誘導剤を服用中又は服用中止中の患者にDURAGESICを投与開始する際には注意が必要である。

Application Of External Heat

熱にさらされるとフェンタニルの吸収を増加させることがあり、熱にさらされた結果、過剰摂取と死亡が報告されている。健康成人を対象とした臨床薬理試験において、DURAGESICシステム上に熱を加えることにより、フェンタニルの曝露量が増加することが示されている。

患者にDURAGESIC適用部位及びその周辺を直接外部の熱源にさらさないよう注意を喚起する。

発熱している患者

薬物動態モデルによると、体温40℃の患者の血清フェンタニル濃度は、システムからのフェンタニル放出量の温度依存性の増加及び皮膚透過性の増加により理論上約3分の1に増加する可能性があります。 9598>

Cardiac Disease

デュラゲシクは徐脈を引き起こす可能性があります。

肝障害

肝硬変患者におけるDURAGESICの臨床薬理試験において、全身性フェンタニルの曝露量が増加することが示されている。 フェンタニルの半減期が長いこと、フェンタニルの肝代謝を考慮し、重篤な肝障害のある患者には使用しないこと。 肝機能障害患者におけるデュラゲシックの使用に関して、正確な用法・用量を指示するための十分な情報がないため、肝機能障害患者におけるデュラゲシックの使用は避けてください。 したがって、軽度から中等度の肝障害の患者には、高用量からの開始を避けるために、DURAGESICの通常用量の半分から開始してください。 増量時も含め、鎮静や呼吸抑制の徴候がないか注意深く観察してください。 .

腎障害

腎移植を受けたフェンタニリン静注患者を対象とした臨床薬理試験において、血中尿素窒素値が高い患者ではフェンタニルのクリアランスが低いことが示されている。 デュラゲシックを投与した場合、フェンタニルの半減期が長いため、重度の腎機能障害を有する患者にはデュラゲシックの使用を避けてください。 腎機能障害患者におけるデュラゲシックの使用に関して、正確な用法・用量を推奨するための情報が不十分である。 従って、軽度から中等度の腎機能障害患者への投与は、高用量からの開始を避けるため、通常の半分の用量から開始してください。 増量時など、鎮静や呼吸抑制の徴候がないか注意深く観察すること。

膵臓・胆道疾患における使用

デュラゲシクはOddi括約筋の痙攣を引き起こすことがあるので、急性膵炎などの胆道疾患患者では症状の悪化に注意すること。

離脱の回避

DURAGESICを含むオピオイド作動薬による治療を受けている患者または受けている患者において、混合作動薬/アンタゴニスト（すなわち、ペンタゾシン、ナルブフィン、ブトルファノール）または部分作動薬（ブプレノルフィン）の使用は避けること。 9598>

機械の運転と操作

強力なオピオイド鎮痛剤は、自動車の運転や機械の操作といった潜在的に危険な作業の遂行に必要な精神的または身体的能力を低下させることがある。

患者相談情報

患者に、FDAが承認した患者向け添付文書（医薬品ガイドおよび使用説明書）を読むよう助言してください。

中毒、乱用、誤用

推奨通りに服用した場合でも、DURAGESICの使用は中毒、乱用、誤用につながり、過剰摂取や死に至る可能性があることを患者に伝えること。

生命を脅かす呼吸抑制

生命を脅かす呼吸抑制のリスクについて、リスクはデュラゲシックの投与開始時または増量時に最も高く、推奨用量であっても起こりうることを含めて患者に説明すること。 呼吸抑制をどのように認識し、呼吸困難が生じた場合には医師の診察を受けるよう患者に指導すること。

暴露事故

呼吸抑制や死亡のリスクが高いため、小児の手の届かない安全な場所に保管するよう患者に指導してください。 パッチが外れて他人の皮膚に付着した場合は、直ちにパッチをはずし、付着部を水で洗い流し、死亡または重篤な疾患につながるおそれがあるため、付着した人の診療を受けるよう患者に指導してください。

新生児オピオイド離脱症候群

妊娠中にDURAGESICを長期間使用すると、新生児オピオイド離脱症候群を引き起こすことがあり、認識し治療しなければ生命を脅かす可能性があることを生殖能力を有する女性の患者に伝えてください。

アルコール及び他の中枢神経抑制剤との相互作用

アルコール又は他の中枢神経抑制剤とデュラゲシックを併用した場合、重篤な相加効果が発現する可能性があることを患者に伝え、医療関係者の指導がない限り、これらの薬剤を使用しないよう指導すること。

重要な基本的注意

患者には、処方した医療従事者の指示がない限り、DURAGESICの用量や皮膚に貼るパッチの枚数を決して変えないよう指導してください。

不要になった場合は、禁断症状を誘発するリスクを避けるため、DURAGESICを安全に漸減する方法を患者に助言し、急に中止しないようにしてください。

熱に関する警告

パッチからのフェンタニル放出が温度により増加し、フェンタニル過剰投与に至る可能性について、患者に警告してください。 高熱が出た場合は、医療従事者に連絡するよう患者に指導してください。

• パッチ装着中は体温を上昇させるような激しい運動を避けること
• 加熱パッド、電気毛布、日光浴、熱または日焼けランプ、サウナ、ホットタブまたは熱い風呂、温水ベッドなどDURAGESIC適用部位および周辺部を直接外部の熱源にさらさないよう患者に指導してください。

Driving Or Operating Heavy Machinery

DURAGESIC は、潜在的に危険なタスクの実行に必要な精神的、身体的能力（例：, 運転、機械の操作）。

妊娠

妊娠可能な女性がDURAGESICによる治療を開始する、または継続する前に、医療従事者に相談するよう助言してください。

アルコールおよび他の中枢神経抑制剤の相加作用

危険な相加作用が起こり、重傷または死亡に至ることがあるので、DURAGESIC使用中はアルコールまたは他の中枢神経抑制剤（例：睡眠薬、精神安定剤）を使用しないよう患者に指導してください。

便秘

重度の便秘の可能性があることを患者に伝えてください。

廃棄

デュラゲシックを適切に廃棄するために使用説明書を参照するよう患者に指導してください。 使用済みのパッチは、取り出して粘着面を自分に密着させるように折り、すぐにトイレに流すよう指導してください。 未使用のパッチは、パウチから取り出し、保護ライナーを取り除き、パッチの粘着面を自分に密着させるように折り、すぐにトイレに流す。

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, And Impairment Of Fertility

Carcinogenesis

ラットで行った2年間の発がん性試験では、雄で33μg/kg/日、雌で100μg/kg/日までの皮下用量では腫瘍の発生率は増加しなかった（0.8609＞変異原性＜2202＞ ＜456＞エームス サルモネラ菌変異原性試験、ラット初代肝細胞予定外DNA合成試験、BALB/c 3T3形質転換試験、ヒトリンパ球及びCHO染色体異常試験において変異原性の所見はなかった。

Impairment Of Fertility

フェンタニルの雄性及び雌性生殖能力に対する潜在的影響を、2つの別々の実験を通してラットモデルで検討した。 雄性生殖能力試験では、雄ラットにフェンタニル(0, 0.025, 0.1, 0.4 mg/kg/day)を交配前28日間持続静脈内投与し、雌ラットには投与しなかった。 雌性繁殖試験において、雌ラットにフェンタニル(0, 0.025, 0.1, 0.4 mg/kg/day)を交尾14日前から妊娠16日目まで持続静脈内投与し、雄ラットには投与しなかった。 両試験における受胎能に関するパラメータの解析から、雄または雌のいずれかに0.4 mg/kg/日までフェンタニルを静脈内投与しても、受胎能には影響がないことが示された（この量は、mg/㎡ベースで100 mcg/時パッチによる人間の1日投与量の約1.6倍である）。 また、別の試験において、ヒト用量の0.3倍量のフェンタニルを1日1回、12日間ラットに静脈内投与したところ、受胎能力が損なわれることが示された。

特定集団における使用

妊娠

臨床的考察

胎児・新生児副作用

妊娠中に医療目的または非医療目的でオピオイド鎮痛剤を長期使用すると、新生児の身体依存や出生後まもなく新生児オピオイド離脱症候群に至ることがあります。 新生児を観察し、哺乳不良、下痢、過敏性、振戦、硬直、痙攣などの新生児オピオイド離脱症候群の症状を観察し、適切な管理を行うこと

Teratogenic Effects

妊娠C：妊婦における適切かつ十分な対照試験は存在しない。 フェンタニルの胚・胎児の発育に対する潜在的な影響については、ラット、マウス、ウサギのモデルで研究されています。 公開文献によると、妊娠中の雌のSprague-Dawleyラットに7日目から21日目までフェンタニル（0、10、100、500μg/kg/日）を埋め込んだマイクロ浸透圧ポンプで投与しても催奇形性の証拠は認められなかった（この高用量は、mg/㎡ベースで100 mcg/hrパッチで投与される人間の1日用量の約2倍に相当する）。一方、妊娠6日目から18日目までの飼育雌ラットにフェンタニル（0、0.01、0.03mg/kg）を静脈内投与したところ、0.03mg/kg/日群において胚毒性のエビデンスと平均出産時間がわずかに増加することが示唆された。 9598＞＜456＞妊娠中のメスNZ白ウサギにフェンタニル(0, 0.025, 0.1, 0.4 mg/kg)を妊娠6日から18日まで静脈内投与したところ、0.03mg/kg/日投与群では胎児への毒性が示唆され、平均出産時間がわずかに増加した。 0.4mg/kg（ヒトの1日100mcg/hrパッチ投与量の約3倍、mg/m2ベース）までの投与量では、胚・胎児発生に対する悪影響は認められませんでした。

非相原性影響

妊娠中の慢性的なフェンタニルによる母体投与は、新生児における一過性の呼吸抑制、行動変化、または新生児禁断症状に特有の発作と関連していた。新生児の呼吸または神経系抑制症状は、フェンタニルを静脈内または硬膜外投与で陣痛中に急性に処置した女性が出産した乳児に関するほとんどの研究で予想より頻繁には見られませんでした。

フェンタニルの出生前および出生後の発達に対する潜在的な影響が、ラットモデルで検討された。 雌のWistarラットに妊娠6日目から授乳期3週間まで0、0.025、0.1、0.4mg/kg/日のフェンタニルを静脈内投与した。 フェンタニル投与（0.4 mg/kg/day）は雌雄ともに体重を有意に減少させ、4日目における生存率も低下させた。 中用量および高用量のフェンタニル投与群では、発育の身体的指標に変化が見られ（歯牙萌出および開眼の遅延）、一過性の行動発達（28日目の運動量低下、50日目には回復）が認められた。 中用量および高用量は、mg/m²単位で100mcg/hrパッチで投与されるヒト1日用量の0.4倍および1.6倍です。

Labor And Delivery

オピオイドは胎盤を通過し、新生児に呼吸抑制を引き起こす可能性があります。 デュラジェシックは、短時間作用型鎮痛剤や他の鎮痛方法がより適切である、分娩中および分娩直前の女性には使用しないでください。 オピオイド鎮痛剤は、子宮収縮の強さ、持続時間、頻度を一時的に減少させる作用により、陣痛を延長させることができます。 しかし、この効果は一貫しておらず、陣痛を短くする傾向のある子宮頸管拡張率の増加によって相殺されることがある。

授乳婦

フェンタニルは母乳中に排泄されるので、乳児に影響を与える可能性があり、DURAGESICは授乳婦への使用は推奨しない。

小児用

2歳～18歳の慢性疼痛を有する小児患者289例を対象とした3つのオープンラボ試験において、DURAGESICの安全性が評価されました。 25mcg/h以上の開始用量は，過去に45mg/日以上の経口モルヒネまたは他のオピオイドの等痛覚量を投与されていた181名の患者に使用された。 2歳未満の小児におけるDURAGESICの安全性及び有効性は確立していない

。

幼児によるデュラゲシックの過度の曝露を防ぐため、推奨されるデュラゲシックの適用および廃棄方法を厳守するよう介護者に助言してください。

老人用

デュラゲシックの臨床試験では、若い被験者と異なる反応があるかどうかを判断するために、65歳以上を十分に対象としていませんでした。 他の臨床経験では、高齢者と若年者の反応の違いは確認されていない。 一般に、高齢の患者に対する用量の選択は慎重に行うべきであり、通常は、肝、腎、または心機能の低下、および他の薬物療法の併用の頻度を反映して、投与範囲の下限から開始する。

フェンタニルの静脈内投与試験のデータは、高齢患者はクリアランスが低下し半減期が延長する可能性を示唆している。 高齢者を対象としたデュラゲジックパッチの試験では、フェンタニルの薬物動態は若年者と有意な差はありませんでしたが、血清中のピーク濃度が低く、平均半減期が約34時間延長される傾向が認められました。

特にDURAGESICの治療開始時および呼吸を抑制する他の薬剤と併用する場合には、鎮静および呼吸抑制の徴候がないか老年患者を注意深く観察すること

肝臓障害

DURAGESICの薬物動態に対する肝臓障害の影響は十分に評価されていない。 肝硬変患者を対象としたデュラゲシックの臨床薬理試験において、肝硬変患者ではフェンタニルの全身曝露量が増加することが示された。 デュラゲシックの排泄には肝が大きく関与していることがin-vitroおよびin-vivoで確認されているため、肝障害はデュラゲシックの薬物動態に大きな影響を与えることが予想されます。 腎移植患者におけるフェンタニル静注の臨床薬理試験において、血中尿素窒素濃度が高い患者ではフェンタニルのクリアランスが低いことが示されていることから、デュラゲシックの排泄に腎が寄与していることが生体内で確認されており、腎障害はデュラゲシックの薬物動態に大きな影響を及ぼすと予想されるためです。 重篤な腎障害のある患者には、DURAGESICの使用を避けてください。