Efficacy and Acceptability of Antidepressants in Acute Depression – What does the Largest Ever Research Study on Antidepressants Tell Us?

NETWORK META ANALYSIS

ランダム化比較試験（RCT）の系統的レビューおよびメタアナリシス（Meta-Analyst）はエビデンスベースの医学の階層において上位にあり、介入の効果について明らかにするために必須のツールとなっています。 3565>

メタアナリシスの目的は以下の通りです：

• 質、被験者、介入を検討することにより、矛盾する結論を解決すること
• 主要評価項目およびサブグループ解析の検出力を高めること

  メタアナリシスの目的は、主要評価項目およびサブグループ解析の検出力を高めること。 これは臨床試験において特に重要で、多くの無作為化対照試験はサンプルサイズが小さく、介入のプラス効果やマイナス効果について決定的な結論に達することができないからである。

• サンプルサイズが大きくなると、メタアナリシスが集団における真の効果量に近づくため、プラス
  研究の場合には効果量の境界を鮮明にする。 (精度を上げる）
• 新しい疑問に答え、新しい仮説を立てるため

1988年にメタアナリシスの発展に貢献したChalmersはメタアナリシスの重要性を訴え、後に急性心筋梗塞患者に対する抗凝固療法の実施に変化をもたらしました。

メタアナリシスで強い正の効果を示した例として，急性心筋梗塞患者に対するストレプトキナーゼの静注使用がある。 3565>

また、リドカインとは対照的に、ストレプトキナーゼの静脈内投与が米国ではほとんど行われていないことも興味深いと思います。 その理由は、医師は患者が出血するのを見たくないのと、自分がやったことで不整脈が消えるのを見たいからでしょう。

前者の場合、急性心筋梗塞の患者100人のうち1〜2人の命を救い、後者の場合は1〜2人を失うことになることに気づけないのです。 そのような死亡率の低下や上昇を、個々の開業医は気づくことができないのです。 それがメタアナリシスの有用性なのですね。 (Chalmers, 1988)

RCTのネットワークメタ解析（NMA）と複数治療比較（MTC）

NMAとMTCは、頭脳戦で研究されていない複数の介入策の間接比較を容易にするために導入された。

これらは以下の理由で有用である：

• より大量の証拠の視覚化を可能にする
• すべての介入間の相対効果の推定を可能にする
• 介入の順位を許可

しかしNMAのは、結果を解釈する際に考慮に入れるべき特定の仮定に基づいている。

1. 類似性の仮定-NMAの試験は、研究集団、デザイン、結果指標、効果修飾因子（患者や研究の特徴、例えばフォローアップ期間、年齢、疾患の重症度、再発など）において類似している（統計的に有意差がない）はずである。
2. 均質性の仮定-一対比較における試験結果間に関連する異質性があってはならない。
3. 一貫性と推移性の仮定-直接証拠と間接証拠の間に関連する不一致や不整合があってはならない。

WHO AND WHAT WAS STUDIED?

検索戦略

検索戦略は、電子データベースで以下の検索語を用いて特定された二重盲検無作為化対照試験、すなわちdeps、disthmi、適応障害、気分障害、感情障害、感情症状であった。

電子データベース検索に加え、国際的な試験登録機関、医薬品承認機関のウェブサイト、当該分野の主要科学雑誌において、公表済み、未公表、進行中のRCTを手動検索（例：ClinicalTrials.gov）により検索を行った。

研究者は抗うつ薬を販売しているすべての製薬会社に連絡し、第二世代抗うつ薬に特に焦点を当て、市販前および市販後の試験に関する未発表の補足的情報を求めた。

また、研究著者や製薬会社に連絡を取り、原著論文の不完全な報告を補足したり、未発表の研究データを提供してもらった。

上記の検索戦略は、メタアナリシスにおける重大なバイアス源である出版バイアスのリスクを軽減するために採用した。

6人の研究者が独立して研究を選択し、バイアスリスクを評価している。 (情報バイアスを最小限に抑える）

米国、欧州、日本で現在承認されているすべての第二世代抗うつ薬を対象とした。

• Atypical – Agomelatine, bupropion, and mirtazapine
• SSRI – Citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, and vilazodone
• SNRI – Desvenlafaxine, duloxetine, levomilnacipran.X, diloxine, diloxetine, diloxem, levomilnaciplan, ミルナシプラン、ベンラファキシン、ボルチオキセチン
• NARI – Reboxetine
• SARI – トラゾドン、ネファゾドン
• Tricyclic – Amitriptyline、clomipramine

上記抗うつ薬についてもっと知りたい方はこちら。

研究の目的

この系統的レビューとネットワークメタ解析は、大うつ病性障害の治療において、個々の薬剤の有効性と受容性を評価し、プラセボまたは別の活性抗うつ剤と比較することを目的とした。

1. Primary outcomes

• 奏効率は，標準化された観察者評価（observer-of-of-of）において50％以上減少した患者数によって測定された。評価尺度
• 受容性は中止した患者の割合

1. 二次アウトカム

• エンドポイントのうつ病スコア
• 寛解率

。

• 有害事象により中止した患者の割合

データ解析

要約オッズ比は、疫学研究において疾患リスクの影響の大きさを判断するためによく用いられる指数である。

オッズ比の値には、計算されている関連の強さを読者が理解できるように、標準化平均差（SMD）のような対応する定性的な記述子を伴うことが多い。

さらにこの文脈で言うと、SMD（またはコーエンのd）は2群間の効果の大きさを与える検出力の計算である。

SMD 値と効果量

• 0.2 – small
• 0.5 – medium
• 0.8 – large

WHAT ARE THE FINDINGS?

1979年から2016年の間に、522件（421件の公開臨床試験、86件の未公開試験、15件の個人通信）の二重盲検RCTがこのメタ解析に含まれる。 合計で116,477人の患者が対象となった。 患者さんの平均年齢は44歳で、62.3％が女性でした。

有効性

線の幅は、二つの治療法を比較して実施した研究の数に比例しています。 FluoxetineとParoxetineは、プラセボと比較した研究が最も多い。 円の大きさは、試験の参加者を反映している。 3565>

抗うつ薬の有効性ランキング

1. すべての抗うつ薬がプラセボより有効であることが示され、要約オッズ比（CI）は2.13（1.89-2.4）から1.4までとなる。アミトリプチリンからレボキセチンはそれぞれ37（1.16-1.63）。
2. アゴメラチン、アミトリプチリン、エスシタロプラム、ミルタザピン、パロキセチン、ベンラファキシン、ボルチオキサチンはサマリーオッズ比1.19～1.96で、他の薬剤と比べて最も効果が高いと評価されていた。
3. 一方、フルオキセチン、フルボキサミン、レボキセチン、トラゾドンは、サマリーオッズ比が0.51から0.84と最も効果が低いと評価された。

学習ポイントと解釈：

• オッズ比1とは治療と比較対象の間に差がないことを示す。
• したがって、オッズ比が1.10であれば、治療と比較対象で効果の可能性が10%高いことを意味します。
• 治療に有利なオッズ比2.13は、治療が比較対象より反応の可能性が113%高いことを意味します。 (簡単に言えば、治療が奏功する確率を2倍にする)

信頼区間 (CI)

• 信頼区間とは、真の効果サイズが存在する範囲である
• したがって95%CIは1.13である。89-2.4は、真の効果量が1.89から2.4の間にあると95％確信できることを意味します。
• この範囲は1である効果なしの値を越えないので、統計的に有意な結果です。

オッズ比と信頼区間についてもっと知る。

受容性

抗うつ薬の受容性ランキング

1. アゴメラチンとフルオキセチンは要約オッズ比（CI）が0.84（0.72-0.97）、0.88（0.80-0.97）で示したようにドロップアウト数が少なかった。一方、クロミプラミンは脱落者が最も多かった（1.30（1.01-1.68））。
2. アゴメラチン、シタロプラム、エスキタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、ボルチオキセチンは要約オッズ比が0.43～0.68となり、脱落者が少なかった。アミトリプチリン、クロミプラミン、デュロキセチン、フルボキサミン、レボキセチン、トラゾドン、ベンラファキシンは脱落率が最も高く、要約オッズ比は1.77となり、他の薬剤よりも受け入れやすいと評価された。

学習ポイントと解釈：

• 脱落に関するオッズ比0.84は、本剤による脱落リスクの低減を示す。
• このリスクの低減は、式（リスク低減＝1-オッズ比）＝1-0.84＝0.16で数値化でき、これは本剤の脱落リスクがプラセボと比べ16％低減することと等価である。

Results from head to head studies

1. Agomelatine, amitriptyline, escitalopram, mirtazapine, paroxetine, venlafaxine, およびvortioxetineは他の抗うつ薬よりも有効であり（ORは1-19から1-96の範囲）、一方、fluoxetine、fluvoxamine、reboxetineおよびtrazodoneは最も有効性の低い薬剤の一つだった（ORは0-51から0-84の範囲）。
2. 受容性の面では，アゴメラチン，シタロプラム，エスシタロプラム，フルオキセチン，セルトラリン，ボルチオキセチンが他の抗うつ薬よりも受容性が高く（0-43～0-77の範囲のOR），アミトリプチリン，クロミプラミン，デュロキセチン，フルボキサミン，レボクセチン，トラゾドン，ベンラファキシンが最も脱落率の高い抗うつ薬とされている。

STRENGTH AND LIMITATIONS

長所：

1. 21種の抗うつ薬とプラセボを117000人の患者で比較した包括的かつ最も大規模な試験
2. 公開および非公開の証拠を検索した抗うつ薬とプラセボの比較。例えば、寛解、気分症状の変化、スポンサー、投与スケジュール、新規性効果などの修飾効果などである。
3. Head to Head試験は、臨床実践に役立つよう個別に統合された

制限：

1.Effect sizes were smaller in more recent and larger placebo-controlled trials than older and smaller ones which may be an indicator of bias.

薬剤間の推定差異はhead tohead試験よりプラシーボ対照試験で小さくなっていた。 無作為化比率や有効な治療を受ける期待，治療環境，試験への参加頻度など，多くの要因がプラセボ反応率の高さと関連しているため，いくつかの説明が考えられる。

我々のデータセットでは，同じ抗うつ薬に対する反応は平均して小さく，プラセボ対照試験ではヘッド・ツー・ヘッド試験よりも脱落しやすいことがわかった。 さらに，同じ薬剤でプラセボを受ける確率が同じであれば，全原因脱落率が大きい方が治療への反応性が低いことと関連していた。 また，欠損したアウトカムデータを埋め込むためにlast observation carried forward（LOCF）アプローチを用いたことが，治療効果の推定に影響を与えた可能性がある＜3565＞＜4854＞。うつ症状は時間とともに自然に改善する傾向があり，この現象は抗うつ薬試験におけるプラセボ反応者の高い割合の一因となっている。 二重盲検プラセボ対照試験で活性薬に無作為に割り付けられた患者は、介入群よりもプラセボ群に割り付けられたと疑うため、直接対決の試験よりも早く試験から離脱する可能性がある。

抗うつ薬は通常、治療開始後数週間で効果を発揮するため、早期に脱落した参加者は、治療を継続した参加者よりも反応が悪くなる傾向があり、LOCF分析により試験終了まで繰り越される。 その結果、有効な薬剤の真の効果が過小評価される可能性があります。

2.バイアスのリスク：

個々の試験は無作為化比較試験（RCT）であるため、バイアスの重大な原因は以下の通りです。

• 不適切な割付隠蔽手順(選択バイアス)
• 弱いランダム配列生成(交絡バイアス)
• 不適切な盲検化(測定バイアス)
• 消耗バイアス
• 臨床試験結果の選択的なレポートがある。 Turnerらは、抗うつ薬の臨床試験の選択的な報告は、研究者、試験参加者、医療従事者、患者にとって有害な結果をもたらすことを示した。

9％（46試験）がバイアスのリスクが高いと評価された

73％（380試験）がバイアスのリスクが中程度と評価された

18％（96試験）がバイアスのリスクが低い

先行研究では，医薬品が後援する試験はポジティブな結果を報告しやすいことがおよそ5倍であることが分かっている。

今回のNMAでは、引用された研究の78％が製薬会社のスポンサーであったことが報告されている。 しかし、企業による資金提供は、奏効率や脱落率の点で実質的な差異と関連しなかった

3. 3565>

4. 治療抵抗性及び精神病性うつ病患者や重篤な内科的疾患を併発した患者が除外されているため，これらの臨床群に試験結果を適用することはできない。 グローバルな機能など、臨床的に関連する結果は定量化されていない。

6. 含まれている試験は期間が短いため、有効性や副作用の結果をより長い期間に外挿できない。

7. 相当量の情報が公開されていないため、すべての公開および未公開証拠を入手しようと試みたものの、出版バイアスは依然として存在する可能性がある。

8. 3565>

THE BIG PICTURE

このNMAは、うつ病の急性期治療における抗うつ薬の有効性と受容性に関する最大かつ最も包括的な評価である。

この研究では、グループとしてのすべての抗うつ薬は、大うつ病性障害の成人においてプラセボよりも有効で、要約効果量は控えめ（0.0）であることが示された。

ただし、有効性と受容性の結果は、治療抵抗性うつ病、精神病性うつ病、重度の疾患を併発している患者などの個々の臨床サブグループに一般化できない。

STAR*D試験で、最初の抗うつ剤うつ病治療後に反応する患者は1/3であり、治療抵抗性はまれでないことが以前に示されている。

さらに、有効性と忍容性に影響を与える抗うつ薬の作用機序にはかなりの異質性がある。

したがって、臨床医にとって、抗うつ薬をそれぞれの臨床特性に「適合」させ、共有の意思決定モデルを採用して副作用を最小化することを目指すことが不可欠である。

最善の臨床実践に資するために、本NMAと併せて以下の論文を読む必要がある。 本試験における21種類の抗うつ薬の作用機序とRANZCPうつ病管理ガイドライン」

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