Discussion
NECs grade 3は非常に珍しい腫瘍で年間2-100万人が発症します（Ahlman et al.2008, Yao et al.2008)（2012 年4月1日現在）。 これらは、神経内分泌腫瘍の5～10％を占めるに過ぎない（Nilssonら、2006年、Bettiniら、2008年）。 本シリーズは、消化器系NECグレード3例におけるFOLFIRIレジメンの二次化学療法としての有効性を示唆した最初の例である。 この単盲検レトロスペクティブスタディでは、OR率は31％、病勢コントロール率は62％であった。 無増悪生存期間と全生存期間の中央値は、それぞれ4カ月と18カ月であった。 Hainsworthら(2006)が以前に述べたように、肝臓が原発と考えられる患者が比較的多く(32%, n=6)、これは原発腫瘍の徹底的な検索を行わずに速やかに化学療法を開始する必要性に起因すると思われる。
エトポシド-シスプラチンによる第一選択化学療法はNECsグレード3に対する標準レジメンであるが、潜在的に有効な第二選択治療に関するデータは不足している（Nilssonら、2006年、Ahlmanら、2008年、Strosbergら、2010年）。 イリノテカンの有効性は大腸癌で証明されたが、2つの用量制限毒性、晩期下痢と発熱性好中球減少症があった（Cunninghamら、1998年、Rougierら、1998年）。 この薬剤は、主に肝臓で行われる2つの主要な代謝経路を持つ。肝機能障害を持つ患者への投与は依然として問題であり、総ビリルビン値は重度の好中球減少の確率を予測することが示されている（Mathijssenら、2001、Raymondら、2002年）。 逆に、イリノテカンまたはトポテカンをベースとしたレジメンは、肺癌、特にPEDCと類似点を持つ小細胞肺癌に有効であることが証明されている。 特に、154人の広範な小細胞肺癌患者を対象とした大規模無作為化試験において、イリノテカンとシスプラチンはエトポシドとシスプラチンに比べて高い全生存率を示した（Langer 2001a, Noda et al.2002)。 さらに、topotecanの静脈内投与は、現在、小細胞肺癌患者の第2選択薬となっている（O’Brienら、2007年）。 第一選択で治療された悪性膵臓高分化型NET患者20人のフランス人シリーズでは、FOLFIRIレジメンは、6カ月後の腫瘍制御率が75％で、ORは1回のみで、第一選択療法としての大きな抗腫瘍効果は示さなかった（Brix-Benmansour et al.2011）。 本研究では、39例中20例が全身状態不良または肝細胞の大きな侵襲による高度の胆汁うっ滞のため、二次治療としてFOLFIRIレジメンを選択することができなかった。 消化器系NECグレード3の患者さんでは、その侵襲性からこの2つの禁忌は決して少なくない。 同様に、19例中5例で初回イリノテカン投与時に減量が必要であったことも、このことを物語っている。
我々の集団の全生存期間中央値（14ヶ月）は、エトポシド-白金製剤併用療法の有効性に関する過去の報告（Moertelら、1991年、Mitryら、1999年）に準ずるものだった。 我々のシリーズでは、FOLFIRIの適応とならない患者の全生存期間は6.8カ月と短く、これは疾患の重症度により二次治療が行えないためであった。 一方、FOLFIRI投与群の全生存期間は18カ月と良好であった。 しかし、この結果と無増悪生存期間の短さ（4カ月）との間の不一致は、やや意外に思われるかもしれない。 1つの仮説は、進行した場合にFOLFIRIを中止した後も、多くの患者は容認できる状態にあり、その後の抗腫瘍剤治療の恩恵を受けることができるということである。 4268>
FOLFIRIレジメンを受けることができた19人の患者のうち6人がOR（率：31％）、6人がSD（率：31％）を経験した。 この腫瘍の患者さんは通常、一次化学療法が無効となった後、速やかに全身状態が悪化することを考えると、病勢コントロール率（62％）は有望であると思われる。 4268>
最近、NECグレード3の25人の患者に対して、テモゾロミドベースの化学療法（単独またはカペシタビン±ベバシズマブとの併用）を第二選択として用いた有望な結果が報告された（Welin et al.2011）。 奏効率は、完全奏効1例、部分奏効7例（全奏効率33％）、無増悪生存期間中央値6カ月と、本研究で観察されたものとほぼ同じであった。 初回診断からの生存期間中央値は22カ月（22-42）であった。 この良い結果は、状態の良い患者を選択したためである可能性がある。 さらに、これら25例のうち14例はSRSが陽性で、12例はKi-67 indexが21〜30％のNEC grade 3であった。 この2つの特徴は、通常より良好な予後と関連している（Welin et al.2011）。 4268>
主な副作用は、FOLFIRIを受けた大腸がん患者(Cunninghamら1998、Rougierら1998)と同様に、好中球減少症と下痢(グレード3-4、32%)であった。 本症例では有害事象による死亡例はなかったが、これらの有害事象に対しては、投与量の調節やG-CSFの安易な使用など、慎重な管理が必要である。 4268>
本研究は、NEC grade 3で全身状態が良好で重篤な胆汁うっ滞を伴わない患者に対するFOLFIRIレジメン投与の抗腫瘍活性と二次化学療法としての実行可能性を初めて報告するものであった。 この結果を受けて、フランスのガイドラインでは、エトポシドと白金製剤の併用療法が無効となった場合の選択肢として、このレジメンを統合しました（＜1504＞）。 FOLFIRIレジメンは今後、前向き多施設共同試験で検証されるべきである
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