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- Method for GRADE.JP｜CDC Grading of recommendations and Assessment of HPV Vaccine for Men’s｜CDC [GRADE]:推奨・評価・開発のためのグレード。 HPV vaccine for Males
- Tables for GRADE: HPV Vaccine for Males
- Table 1.男性用HPVワクチン。 4価HPVワクチン（男性用）。 ベネフィット*
- 表2. 男性用4価HPVワクチン。 Evidence Type of Benefits
- 表3. 男性用4価HPVワクチン。 男性および女性における認可前のRCTからの要約有害性
- 表4. 男性用4価HPVワクチン。 女性における認可後のワクチン安全性データリンク観察研究の害
- 表5. 男性用4価HPVワクチン。 女性における認可後のメーカー観察研究からの有害性
- 表6. 男性用4価HPVワクチン。 Evidence Type of Harms
- 表8. 勧告を策定するための検討事項 男性用4価HPVワクチン
Method for GRADE.JP｜CDC Grading of recommendations and Assessment of HPV Vaccine for Men’s｜CDC [GRADE]:推奨・評価・開発のためのグレード。 HPV vaccine for Males
Evidence of benefits, harms, values and preferences, and cost-effectiveness is reviewed in accordance for GRADE methods (Ahmed F, et al). 主要な政策課題は，”11～12歳の男子にHPV4の定期接種を推奨すべきか “であった。 検討されたベネフィットは、性器いぼ、肛門上皮内新生物（AIN）、肛門癌の予防などであった。 有害事象としては、重篤な有害事象（SAE）、静脈血栓塞栓症（VTE）、失神、アナフィラキシーが検討されました。 有効性に関するデータは、男性におけるHPV4の無作為化臨床試験から得られたものであり、有害性に関するデータは、男性および女性におけるHPV4の無作為化臨床試験、および女性におけるHPV4の認可後試験から得られたものであった。 各研究のエビデンスタイプには、研究デザイン、バイアスリスク、矛盾、間接性、不正確性、その他の考慮事項のレビューが含まれている。
Recommendation Category A.。 年齢またはリスクベースのグループに属するすべての人に適用される推奨事項。 推奨度分類B：個々の臨床的な意思決定のために推奨する。 エビデンスタイプ1：無作為化対照試験、または観察研究からの圧倒的なエビデンス。 エビデンスタイプ2：重要な制限のあるランダム化比較試験、または観察研究からの特別に強力なエビデンス。 エビデンスのタイプ3：観察研究。 証拠タイプ4：臨床経験および観察、観察研究、または顕著な制限のあるランダム化比較試験。 出典 アハメド F、テムテ JL、カンポス-アウトカルト D、シューネマン HJ; ACIP Evidence Based Recommendations Work Group (EBRWG) のために。 米国疾病対策予防センター（CDC）の予防接種実施諮問委員会（ACIP）によるエビデンスに基づく勧告の策定方法。 Vaccine 29(49):9171-6, 2011.
Tables for GRADE: HPV Vaccine for Males
Table 1.男性用HPVワクチン。 4価HPVワクチン（男性用）。 ベネフィット*
| Outcome HPV 6-、11-、16-、18-関連 | No. subjects (# studies) | Incidence in controls | Incidence in vaccinated | Vaccine efficacy (95% CI) | Risk difference per 1000 (95% CI) | Number needed to vaccinated |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Population.Papers.Inc: 男性a | ||||||
| 性器いぼ | 2798 (1 RCT) |
1.99% | 0.99%0.22% | 89.3% (65.3, 97.9) |
-18 (-13, -20) |
56 |
| Population.Private.Pirates(PPP)の項参照。 MSMb | ||||||
| 性器疣贅sc | 402 (1 RCT) |
4.33% | 88.1 (13.9, 99.7） | -38 （-6, -43） |
26 | |
| ain 1/2/3 | 402 (1 RCT) |
11.5% | 2.6% | 77.5% (39.6, 93.3) |
-89 (-46, -107) |
11 |
| ain 2/3 | 402 (1 rct) |
6.3% | 1.5% | 74.9% (8.8, 95.0, 8.5%)です。5） |
-48 （-6, -59） |
21 |
AIN=anal intraepithelial neoplasia; MSM=men who have sex with men; CI=confidence interval; RCT=randomized controlled trial
表1 脚注
aFollow-up 2.3 years
bFollow-up 2.3 years表2 脚注:Follow-up 2.6年
cPersonal Communication, Carlos Sattler MD, August 2011
d治療必要数またはNNTとして報告されることが多い
*3回すべてのワクチン投与を受け、初日に血清陰性、初日から7カ月目までそれぞれのHPV型に対してDNA陰性の人（プロトコル集団ごと）
参考：添付文書から引用。 ワクチンの有効性、リスク差、接種必要数はGRADEproソフトウェアで算出
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表2. 男性用4価HPVワクチン。 Evidence Type of Benefits
| 結果 | デザイン (# studies) |
バイアスリスク | 不整合間接性 | 不正確性 | その他の考察 | エビデンスタイプ | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 母集団。 男性 | |||||||
| 性器いぼ | RCT（1） | 重篤なし | 重篤なし | なし | |||
| 母集団。 MSM | |||||||
| 性器疣贅 | RCT (1) | 深刻なし | 深刻なし | なし | なし | 1 | |
| AIN 1/2/3 | RCT (1) | 深刻なし | 深刻なしb | 深刻なし | なし | 1 | |
| AIN2/3 | RCT (1) | No serious | No serious | No serious | None | 2 | |
MSM=men who have sex with men; AIN=anal intraepithelial neoplasia; CI=confidence interval; AIN=anal intraepithelial neoplasia（肛門上皮内腫瘍）。 RCT=無作為化比較試験
表2 脚注
a AIN2/3は肛門前癌病変（肛門癌の代用）と考えられ、間接性のため1段階格下げ
b MSMにおける証拠は臨床試験から得られる。11-12歳の少年に対するワクチンの効果はMSMで観察されたものと異なると疑う理由はなく、間接性により格下げされない
参考文献。 ガーダシル（HPV4価ヒトパピローマウイルス6、11、16および18型）
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表3. 男性用4価HPVワクチン。 男性および女性における認可前のRCTからの要約有害性
| 結果 | No. 被験者数 （#研究数） |
ワクチン接種者の発症率 % |
対照者の発症率 % |
総括リスク量（Summary risk ratio (95% CI) |
|
|---|---|---|---|---|---|
| Malesa | |||||
| SAE | 4723 (2 RCTs) | 0.4% | 0.5% | 0.88 (0.38, 2.06）＜5740＞＜5671＞＜7112＞＜534＞Syncope＜2781＞＜3760＞4723（2 RCT）＜5740＞＜3760＞0.04%＜5740＞＜3760＞0.1%＜5740＞＜3760＞0.50＜6687＞(0.05, 5.0)52） |
|
| VTE | 4723（2 RCT） | 0 | NE | ||
| Anaphylaxis | 4722 (2つのRCT) | 0 | NE | ||
| Femalesb | |||||
| SAE | 18,893名（RCT4件） | 1.1% | 1.1% | 0.97 (0.74, 1.27) |
|
| Syncope | 1893 (4 RCTs) | 0.2% | 0.2% | 0.2％ | 0.84 (0.45, 1.55) |
| VTE | 18,893 (4 RCTs) | 0.03% | 0.02% | 1.33 (0.05, 1.05) |
2.0530, 5.96）＜5740＞＜5671＞＜7112＞＜534＞Anaphylaxis＜2781＞＜3760＞18,893（4 RCT）＜5740＞＜3760＞0＜5740＞0.01＜3760＞0.33＜6687＞(0.01, 8.96)＜3760＞＜5740＞0.33＜6787＞(0.01, 8.96)20) |
NE=non estimable; VTE=venous thromboembolism; RCT=randomized controlled trial; CI=confidence interval; SAE=serious adverse events（重大な有害事象）。 死亡、入院、生命を脅かす事象、障害、介入を必要とする先天異常または出生時障害、またはその他の重篤な事象を含むFDA定義External；VTE＝深部静脈血栓症、塞栓症、血栓性静脈炎、血栓症、または血栓性静脈炎、浅部＜6589＞＜6995＞表3 脚注＜6687＞a Merckプロトコル018（フォローアップ2.5年）、020（追跡3年）
bMerckプロトコル007（追跡3年）、013（追跡3.7年）、015（追跡3.7年）、018（追跡2.5年）
要約リスク比はRevManソフトウェア、固定効果
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表4. 男性用4価HPVワクチン。 女性における認可後のワクチン安全性データリンク観察研究の害
| 結果、 年齢層（歳） |
No. 投与回数 | 接種群における発生率 （1万回接種あたり）a |
比較群における発生率 （1万回接種あたり）b |
接種群における発生率 （1万回接種あたり）c |
比較群における発生率 （1万回接種あたり）e000回接種） |
Relative risk (95% CI)c |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Syncopeb | ||||||
| 9-18 | 351,630 | 21.72 | 0.86 (0.72, 1.02) | |||
| 19-26 | 150,544 | 11.29 | 19.31 | 0.54 (0.42, 0.75) | ||
| VTEb | ||||||
| 9-18 | 292,302 | 0.137 | 1.98d (0.86, 3.94) | |||
| 19-26 | 176,194 | 0.624 | 0.851 | 0.73 (0.37, 1.31） | ||
| アナフィラキシー | ||||||
| 9-26 | 600,558 | 0.017 | 0.015 | N/A | ||
VTE=venous thromboembolism; CI=confidence interval; N/A=not available
表4 脚注
a 失神については観察率を示し、リスクウィンドウは0日目である。 VTEについては、部位と年齢で調整した。 リスクウィンドウは1-42日目
b 失神の比較群は同時接種群、VTEの比較群は過去の比較群
c 相対リスクは部位と年齢で調整、上限到達時の信頼区間のシミュレーション
d 9-17歳のVTE確定例はすべてVTE危険因子（喫煙、肥満、経口避妊薬使用、高凝固障害）
e Bolkheらによる比較群
e VTE確定例は9-17歳で、VTEは1-4日目
b 失神は1-4日目
c 相対リスクは部位で調整した比較群で、上限到達時の信頼区間のシミュレーション。 小児および青年のワクチン接種後のアナフィラキシーのリスク。 Pediatrics 2003.
参考文献：Gee J, et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety Datalink.External Vaccine.より。 2011
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表5. 男性用4価HPVワクチン。 女性における認可後のメーカー観察研究からの有害性
| 成果 | No. 人 | ワクチン接種群での発生率 （1,000人年当たり） |
比較群での発生率 （1.人当たり）。000人年） |
Relative risk (95% CI)a |
|---|---|---|---|---|
| Syncope | 189,629 | 24.21 | 4.04 | 6.00 (3.91,9.21)b |
| VTE | 189,629 | 4.97 | 1.27 (0.57,2.86) | |
| アレルギー反応またはアナフィラキシーショック | 189,629 | 0.16 | 0.21 | 0.75 (0.32,1.78)c |
VTE=venous thromboembolism; CI=confidence interval
VTE には以下の ICD-9 コードが含まれる。 452 門脈血栓症、453.0 Budd-Chiari syndrome、453.1 Thrombophlebitis migrans、 453.2 Embolism & thrombosis of inferior vena cava、 453.3 Embolism & thrombosis of renal vein、 453.4-453.9 Acute and chronic venous embolism & thrombosis of deep or superficial vessel or veins at various site or unspecified site、 V12.51 静脈血栓症＜7416＞塞栓症の個人歴＜6589＞＜6995＞アウトカムとは、ワクチン接種リスク期間（失神＜7416＞アレルギー反応／アナフィラキシーショックは接種当日、＜7416＞VTEは接種後1～60日）またはワクチン接種後の自己比較（つまり。 「コントロール）期間。 これらのコードは、新しい事象、既存の状態、病歴、「除外」診断、ミスコーディング、または誤診を表す可能性がある。 また、診断コードは、診断が確定していることを前提としたものではありません。 これらのコードの検証は、医療記録のレビューでは行われなかった。
表5 脚注
a相対リスクは条件付きロジスティック回帰から得られたオッズ比で近似している。
b失神については、下限CIが1より大きい相対リスクの上昇は、自己比較期間よりも接種当日に失神診断コードが発生しやすいことを示唆している。
cアレルギー反応/アナフィラキシーショックについては、外部安全性評価委員会が0日目の診断コード&を持つ女性の医療記録をレビューし、診断&と4価HPVワクチン接種の間に関連はないことを明らかにしました。
参照。 ACIP C. Velicer
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表6. 男性用4価HPVワクチン。 Evidence Type of Harms
| Outcome | Design （#研究。 性別） |
バイアスのリスク | 矛盾 | 間接性 | 精度 | その他の考慮事項 | 証拠の種類 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SAE | No serious | No seriousa | Yesb | None | 2 | ||
| VTE | RCT (2,M.X; 4,5760＞なし＜5740＞＜3760＞なし＜5740＞＜3760＞なし＜5740＞＜3760＞ありb ＜5740＞＜3760＞なし＜5740＞＜3760＞2＜5740＞＜5671＞＜7112＞＜534＞O（2F）＜2781＞あり。 | Yesd | No serious | No serious | 4 | ||
| Syncope | RCT（2,M; 4,5740> | なし | なし | なし | 2 | ||
| O (2 F) | Yesd | No serious | Yesc | No serious | 4 | ||
| Anaphylaxis | RCT（2.の場合は2,M; 4,5740> | なし | なし | なし | |||
| O (2 F) | Yesd | No serious | No serious | 4 |
VTE=venous thromboembolism（静注）。 SAE=重篤な有害事象; RCT=無作為化比較試験。 O=観察研究
表6 脚注
a女性データは間接的、ただし男性データあり、格下げせず
bサンプルサイズの小さいRCT、不正確さで1段階格下げ
c女性を対象とした研究、間接性で1段階格下げ
d制御できない交絡の疑い、バイアスリスクで1段階格下げ
害に対するまとめ。 男女のRCT5件（男女のRCT1件）、女性の観察研究2件から、アナフィラキシー、VTE、SAEのリスク上昇を示す証拠は得られなかった。 7件の研究のうち1件では、HPV4ワクチンを接種した人は、ワクチンを接種しなかった別の期間よりも接種した日に失神する可能性が高く、注射による失神の結果である可能性が高いことがわかった。 有益性、有害性に関するエビデンスの種類を要約する。 男性用4価HPVワクチン
| 比較群 | 有益性および有害性 | 結果 | 研究デザイン （#研究。 性別） |
所見 | エビデンスタイプ | 総合エビデンスタイプb |
|---|---|---|---|---|---|---|
| HPV vaccination versus no HPV vaccination |
効果 | Genital warts | RCT (1,M）＜5740＞＜3760＞ワクチン接種者のリスク減少＜5740＞＜3760＞1＜5740＞＜3760＞2＜5740＞＜5671＞＜7112＞＜3760＞AIN1/2/3＜5740＞＜3760＞RCT（1,M） | ワクチン接種者のリスク減少 | 1 | 2 |
| AIN2/3 | RCT（1,M）＜5740＞＜3760＞ワクチン接種者のリスク低下＜5740＞＜3760＞2＜5740＞＜5671＞＜7112＞＜4637＞Harms＜2781＞＜3760＞SAE＜5740＞＜3760＞RCT（2，M． 4,F) | 差なし | 2 | |||
| Syncope | RCT（2,M; 4,F) | 差なし | 2 | |||
| Syncope | O (2, F） | ワクチン接種者でのリスク増加a | 4 | 2 | ||
| VTE | 差なし | 2 | ||||
| VTE | O (2, F） | 差なし | 4 | 2 | ||
| アナフィラキシー | RCT（2,M; 4,F) | 差なし | 2 | |||
| Anaphylaxis | O (2,F) | 4 | 2 |
RCT=ランダム化比較試験。 O=観察研究; F=女性; M=男性; VTE=静脈血栓塞栓症。 SAE=重大な有害事象
表7 脚注
a ある観察研究では、HPV4ワクチンを接種された人は、ワクチンを接種していない別の期間よりも、接種された日に失神する可能性が高かった
b 重大な有害性および有益性に関する最も強い研究デザインからの証拠に基づく総合的な証拠タイプ2
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表8. 勧告を策定するための検討事項 男性用4価HPVワクチン
| 重要な要素 | ||
|---|---|---|
| 益と害のバランス | 益は潜在害より大きい | |
| 証拠タイプについて。 有益性と有害性 | Evidence Type 2 Benefit Evidence Type 2 Harm RCT Evidence Type 4 Harm O |
|
| 価値 | ACIP HPV Work Groupが男性の癌予防に高い価値を置く | |
| Cost- Level 1 | Evalues (費用対効果)効果 | HPV4は、HPVに関連するすべての転帰を防ぐことができれば、最も費用対効果に優れている。 ワクチンコストは現行価格より低く、女性の接種率は低い（12歳での3回接種率30％など） |
RCT=randomized controlled trial（無作為化比較試験）。 O=観察研究
表8 脚注
有益性と有害性に関するまとめ。 有益性は潜在的有害性よりも高く、総合的なエビデンスタイプは2である。 男性のがん予防には高い価値がある。 4価HPVワクチンは、HPVに関連するすべての転帰が予防される場合、ワクチン費用が現行価格より低い場合、または女性の接種率が低い場合に最も費用対効果が高くなる。 11歳または12歳の男性に対するHPV4の3回接種シリーズによる定期接種の推奨（推奨カテゴリーA、エビデンスタイプ2）
- C Velicer. ACIP発表。 4価ヒトパピローマウイルスワクチンの189,629人の女性における認可後の安全性試験 2011年10月のACIP総会で発表されました。
- Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schünemann HJ, for the ACIP Evidence Based Recommendations Work Group (ABRWG).2011年10月のACIP総会で発表。 CDCExternalのACIPによるエビデンスに基づく勧告を作成するための方法。 ワクチン 2011;29(49):9171-76.
- Bohlke K, Davis RL, DeStefano F, Marcy SM, Braun MM, Thompson RS; Vaccine Safety Datalink Team.による、ワクチン安全性データリンクの作成。 健康維持団体に登録された小児および青年におけるアナフィラキシーの疫学External. J Allergy Clin Immunol 2004;113:536-42.
- Chesson HW, Ekwueme DU, Saraiya M, Dunne EF, Markowitz LE.（英文のみ）。 米国における男性用HPVワクチン接種の費用対効果External. Vaccine 2011;29:8443-50.
- Food and Drug Administration, Product approval information – licensing action, package insert.食品医薬品局、製品承認情報-ライセンスアクション、パッケージインサート。 GardasilExternal (quadrivalent human papillomavirus types 6, 11, 16 and 18 HPV)、Merck & Co. Whitehouse Station, NJ: Food and Drug Administration; 2009.
- Gee J, Naleway A, Shui I,et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety DatalinkExternal.「4価ヒトパピローマウイルスワクチンの安全性のモニタリング：ワクチン安全性データリンクからの所見」(原題).
- Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in malesExternal.「4価HPVワクチンの男性におけるHPV感染と疾患に対する有効性」。 N Engl J Med 2011;364:401-11.
- Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasiaExternal.（肛門HPV感染と肛門上皮内腫瘍に対するHPVワクチンの効果）。 N Engl J Med 2011;365:1576-85.
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