インフルエンザウイルスはオルソミクソウイルス科に属し、一本鎖のセグメント化RNAゲノムを有しています。 インフルエンザウイルスは、コアタンパク質の種類によって、A型、B型、C型に分類される。 A型ウイルスは、ヘマグルチニン（HA）またはノイラミニダーゼ（NA）活性を持つエンベロープ糖タンパク質によって、さらに細分化される。 多くのRNAゲノムウイルスの特徴として、インフルエンザウイルスは高い突然変異率と頻繁な遺伝子組み換え（遺伝子材料の組み合わせと再配列）を起こし、HAとNA抗原に変異をもたらす。 A型インフルエンザウイルスは、タンパク質構造の微小な変化（抗原ドリフト）が頻繁に起こるため、免疫認識を回避して繰り返しインフルエンザを発生させることが可能である。 A型インフルエンザHA抗原の大きな変化（抗原シフト）は、動物亜型とヒト亜型の間など、異なるA型インフルエンザ亜型からの再選択によって起こり、まれに、このようなシフトしたウイルスが、地域や世界規模の大流行（パンデミック）を引き起こす株となることがある。 B型およびC型インフルエンザウイルスは主にヒトに感染しますが、A型インフルエンザウイルスは哺乳類や鳥類の様々な種に感染します。 A型とB型だけが、ヒトの病気を引き起こすことが懸念されています。
インフルエンザウイルスは、主に感染者の飛沫または呼吸器分泌物によって感染します。 インフルエンザは世界中で発生し、その年間発症率は成人で5～10％、小児で20～30％と推定されています。 インフルエンザは、すべての年齢層で、医療費、労働や教育の損失日数、一般的な社会的混乱から生じる多大な経済的負担と関連しています。 二次的な細菌性肺炎は、特に高齢者や特定の慢性疾患を持つ人々において、インフルエンザ感染による合併症として頻繁に発生し、重大な罹患率と死亡率をもたらします。 インフルエンザの流行はまれではあるが、繰り返し起こっている。
臨床疾患に対する防御は、主に血清抗体によってもたらされるが、粘膜IgA抗体は感染に対する抵抗性に寄与している。 中和抗体の主要な抗原性標的はHAである。 しかし、抗原性ドリフトや抗原性シフトにより、ある株で誘導された抗体の防御効果は時間の関数として減少または消失し、その結果、個体は流通する新しい株に対して比較的または完全に防御されない可能性がある。
インフルエンザワクチン
世界保健機関は、世界の疫学的状況を年2回見直し、必要に応じて、入手可能な証拠に基づいて新しいワクチン株を推奨しています。 一般に、季節性インフルエンザワクチンは3価であり、次のシーズンに最も流行すると考えられるA型とB型の混合ワクチンが含まれています。 しかし、パンデミック候補株に対する一価のワクチンも製造されている。 現在では、適切な表面抗原を高い収率で得られる再交換株を製造に使用することが一般的となっている。 ワクチン生産用の再選択株は、循環流行ウイルスの表面糖タンパク質（HAとNA）を持ち、内部タンパク質は標準化された生産株のものであり、病原性株の取り扱いに伴うリスクの多くを排除している。 ワクチン製造のために、ウイルスはニワトリ胚や細胞培養で増殖される。 特定される可能性の高い株に対応して新しいワクチンを迅速に製造する必要があるため、季節性および大流行対応のインフルエンザワクチンの開発、試験、バッチリリースには、独自の規制要件が適用されなければなりません。 インフルエンザワクチンには、注射で投与する不活化ワクチンと、通常は鼻から投与する弱毒化ワクチンの2種類があります。
インフルエンザワクチンの標準化
規格書
不活化ワクチン
不活化インフルエンザワクチンの製造と品質管理に関するWHO勧告は1967年に初めて作成され、その後、1978、1990および2003年に改訂されました。 最新の改訂では、製造における哺乳類細胞の使用、アジュバントの使用、ワクチンウイルス生成のためのリバースジェネティクスの開発、およびパンデミック計画のレベルの向上が考慮されています。
- Recommendations for the production and control of influenza vaccine (inactivated), WHO Technical Report Series No: WHO Technical Report Series, No. 927のAnnex 3 – Labelling information of inactivated influenza vaccines for use in pregnant women, TRS 1004, Annex 8
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Live attenuated vaccines
自然感染様式によってもたらされた弱毒生ウイルスによる免疫への関心の高まりを考慮して、弱毒生インフルエンザワクチンの製造と品質コントロールに関するWHO勧告が 1978 年に作成されました。 これらの勧告はその後改訂され、2009年のECBSの第60回会合で採択されました。
- WHO recommendations to assure the quality, safety and efficacy of influenza vaccines (live attenuated) for intranasal administration, Technical Report Series, 977, Annex 4
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Pandemic vaccines
国内規制当局とワクチン製造者に、新型インフルエンザワクチンの規制経路に関して最新のアドバイスを行うためのガイダンスです。 ワクチン候補の品質、安全性、有効性を評価する際に考慮すべき規制上の留意点、およびパンデミックインフルエンザワクチンの効果的な市販後調査の要件について、2007年と2016年にECBSが支持を表明しました。
ヒトのパンデミックインフルエンザウイルス、ワクチン候補ウイルス（CVV）、パンデミックの可能性を持つインフルエンザウイルス（IVPP）の無秩序な放出は公衆衛生に大きな影響を与えるため、安全に取り扱うためには、実験室や製造環境で慎重なリスク評価と厳しいバイオセーフティおよびバイオセキュリティの予防措置が必要である。 2007年、高病原性鳥インフルエンザ（HPAI）A（H5N1）ウイルスによるパンデミックの脅威を受け、ワクチン開発に着手する必要性から、WHOバイオセーフティリスク評価とヒトインフルエンザパンデミックワクチンの製造・品質管理に関するガイドラインが発表されました。 その後、CVVの開発・製造にIVPPとパンデミックウイルスの両方を使用する経験が世界的に増えています。 さらに、A(H1N1)pdm09亜型ウイルスによる2009年のパンデミックや、ヒトに感染して重症化し高い症例致死率を示す低病原性鳥インフルエンザ（LPAI）A（H7N9）ウイルスの出現を受けて、2007年のガイダンスは、WHOによって2度にわたって更新されました。 さらに、年2回のWHOワクチン構成会議、インフルエンザワクチンに関する世界行動計画会議、パンデミック開始時のインフルエンザワクチン対応に関する「スイッチ」会議など、いくつかのWHO協議により、CVVの試験スケジュールが迅速なワクチン対応のボトルネックの1つであることが明らかにされました。 このような背景から、WHO世界インフルエンザ監視・対応システム（GISRS）の業界、規制当局、試験所から、2007年版ガイダンスの改訂がWHOに要請されたのです。 一連の協議プロセスを経て、更新されたガイドラインは2018年にECBSによって承認され、TRS 1016.
- ヒトパンデミックインフルエンザワクチンに対する規制準備、TRS 963、Annex 2
pdf, 5.にannex 3として掲載された。94Mb - Guidelines on regulatory preparedness for provision of marketing authorization of human pandemic influenza vaccines in non-vaccine-producing countries, TRS 1004, Annex 7
pdf, 193kb - Guidelines for safe development and production of vaccines against human pandemic influenza virus and influenza viruses with pandemic potential, Annex 3, TRS 1016
pdf, 250kb
Replacement of Annex 5 of WHO TRS No.5, TRS 1004,TRS 1016,TRS 1016,TRS 1016
pdf, 5.94Mb - Guidelines for regulation preparedness for marketing authorisation of human pandemic influenza vaccines in non-vaccine-producing countries, TRS 1004, Annex 7
pdf, 193kb - Generic protocol for the calibration of seasonal and pandemic influenza antigen working reagents by WHO essential regulatory laboratories, TRS 979, Annex 5
pdf, 192kb - WHO WG meeting on Revision of WHO TRS 941, Annex 5.はWHO TRSの改訂のためのWG会議です。 WHOバイオセーフティリスクアセスメントとヒトインフルエンザパンデミックワクチンの製造と品質管理のためのガイドライン、2017年5月9-10日
pdf、180kb - 新規ヒトインフルエンザワクチン候補ウイルスとパンデミックワクチンの製造と品質管理に関するWHOバイオセーフティリスクアセスメントとガイドラインに関するインフォーマル相談、スイス、ジェニーバ、2018年4月23-24日
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参考資料
現在流通しているインフルエンザ株に合った製剤が必要なため、季節性および流行性ワクチンへの配合が推奨されているものに合致した候補ワクチンウイルス（製造ウイルス）が製造され、WHOインフルエンザ文献調査共同センターにより資格認定機関にオンデマンドで配布されています。
ワクチンの標準化のための参照抗原と抗血清試薬は、いくつかの研究所で製造されている。
- Generic protocol for the calibration of seasonal/pandemic influenza antigen working reagents by WHO Essential Regulatory Laboratories
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この文書は4つのWHO必須規制研究所（ERLs）によるインフルエンザ抗原作業試薬の校正に関する汎用プロトコルを提供するものである。 これは、不活化インフルエンザワクチンの力価試験で使用するために、新たに確立されたインフルエンザ抗原試薬に力価を割り当てるプロセスに関するERLsのコンセンサスを示すものである。 インフルエンザ抗原作業（または参照）試薬は、凍結乾燥された不活性全ウイルスの調製品で、この文書に概説されているように校正されています
校正プロセスは、ERLの1つが一次液体標準（PLS）と凍結乾燥抗原の大きなバッチを準備することを含んでいます。 このPLSは他のすべてのERLに配布され、独立した校正が行われます。
Meeting Reports
- Executive summary of WHO consusltation on influenza vaccines for pregnant and lactating women.妊娠中および授乳中の女性のためのインフルエンザワクチンに関するWHOのコンサルトの要旨。 製品ラベリングのための臨床データ要件。
pdf, 400kb - Executive Summary: WHO working group meeting on Labelling information of influenza vaccines intended to be used in pregnant women, 24-25 September 2015, Geneva, Switzerland
pdf, 214kb - Executive Summary: 妊娠中の女性へのインフルエンザワクチンに関するWHOのコンサルト。 WHO informal consultation on labelling information of influenza vaccines intended to be used in pregnant women, 4-5 April 2016, Geneva, Switzerland
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Essential Regulatory Laboratories (ERL)
- Center for Biologics Evaluation and Research (CBER).BER (BER)は、妊婦に使用する予定のインフルエンザワクチンのラベル情報についての非公式コンサルテーションを実施しました。 アメリカ
- National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC), UK
- National Institute for Infectious Disease (NIID), Japan
- Therapeutic Goods Administration (TGA), Australia.
プレクオリファイ・インフルエンザ・ワクチン
インフルエンザ・ワクチンは、パンデミックおよび季節性ともに、国連機関による調達のためにプレクオリファイされています：
- Vaccine quality-prequalified vaccines
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