1 Bovine Ketosis
Bovine Ketosisは実際には少なくとも三つの異なる症候群で、泌乳中の牛に発生する（Kronfeld、1980；Kronfeldら、1983）。 これらの症候群は、食欲不振、うつ病（通常）、ケトン血症、ケト乳酸症、ケトン尿、低血糖、および乳量減少を特徴とする。 6456>
過少摂食ケトーシスは、乳牛が泌乳需要に加え体の維持に必要なカロリーを十分に摂取できない場合に起こる。 このケトーシスは、栄養性低栄養性ケトーシスと二次性（または複雑性）ケトーシスに分けられるのが便利です。 前者は、食欲は正常だが、飼料の量が不足しているか、代謝エネルギー密度が低い飼料を与えられている場合に起こります。 後者は、低カルシウム血症、乳房炎、子宮炎など、牛に何らかの病気があり、食欲が抑えられ、栄養が十分に摂取できない場合に起こります。 ほとんどの点で、低栄養性ケトーシスは先に説明した飢餓性ケトーシスと似ているが、乳生産によるカロリーおよび血糖値の負担がさらにある点が異なる。
消化性ケトーシスは、過剰量の酪酸を含む腐ったサイレージを牛に与えていた場合に生じる（Adlerら、1958; Brouwer and Kijkstra, 1938）。 先に述べたように、ルーメン上皮は酪酸をアセト酢酸と 3-ヒドロキシ酪酸に活性化する高い能力を有している。 過剰な酪酸がルーメン上皮に提示された条件下では、大量の3-ヒドロキシ酪酸が生成され、循環に放出されてケトーシスとなる。 自発性ケトーシスは、おそらく牛のケトーシスの中で最も一般的で、最も研究され、最も議論の余地があり、最も理解されていない形態である。 これは、泌乳のピークに近く、高品質の飼料を豊富に摂取でき、他の疾患がない泌乳牛に発生します (Baird, 1982; Kronfeld, 1980)。 本疾患は重度のアシドーシスを伴わず(Sykes et al., 1941)、乳量は大きく減少するが自然回復することが多い(Baird, 1982; Kronfeld, 1980)。 本症の分子的な病態については、いくつかのスキームが提唱されている。 これらのスキームを議論していくと、必ずしも相互に排他的ではなく、複数のスキームが正しく、同じ動物に同時に存在する可能性があることが明らかになる。
牛ケトーシスの最も広く受け入れられた理論は低血糖説である（Baird、1982年）。 この説では、低血糖が本症の原動力となり、最終的にケトン血症を引き起こすとされている。 乳牛は、他の要因よりも乳量によって、牛群に残るように選択されます。 したがって、乳牛は何世代にもわたって、代謝の良い乳腺を持つように選択されてきました。 この選択基準は、乳腺が最大量の乳を生産し、他の部位に及ぼす代謝の影響を二の次にすることを命じています。 したがって、時折、乳腺が血漿からグルコースを肝臓が補給するよりも急速に引き抜くことがあり、十分に栄養をとった動物であっても低血糖になることは驚くにはあたらない。 この低血糖は、前述および後述のメカニズムによってケトン血症につながる。 低血糖とケトン血症により、牛は十分に体調を崩し、飼料摂取量が減少することがあります。 この時点で、本症は低栄養性ケトーシスに似てくる。
先に説明したように、乳量が多いということは、乳腺による血漿グルコースの利用率が高いということであり、これは肝グルコネーゼの発生率が高いことと等価である。 泌乳牛の場合、血漿グルコース濃度は肝グルコース産生と末梢グルコース利用のバランスポイントであり、乳腺が主に利用している。 万一、肝グルコース産生よりも末梢グルコース利用が先行した場合、低血糖を起こすことになります。 理論的には、このような状況下での低血糖は、血漿インスリン濃度の低下と血漿グルカゴン濃度の上昇をもたらすはずである。 血漿インスリンの低下と血漿グルカゴンの上昇は、脂肪組織におけるホルモン感受性リパーゼの活性を上昇させ、LCFAの血漿レベルを上昇させるはずである。 その結果、より多くのLCFAが肝臓に到達し、それらを完全に酸化したり再エステル化したりする能力を超えて、ケトジェネシスが増加することになる。 第一に、臨床的な自然ケトーシスを起こした牛の大多数は、実際に低血糖である（Bairdら、1968；Gröhnら、1983；SchwalmおよびSchultz、1976）。 第二に、自然発症したケトーシスの牛は通常低インスリン血症である（Hove, 1974; Schwalm and Schultz, 1976）。 第三に、分娩後の乳牛は泌乳前と比較して、血漿中の免疫反応性グルカゴンレベルが上昇し（De Boer ら、1985；Manns、1972）、これはケトーシスの牛ではさらに高い（Sakai ら、1993）ことが判明しています。 第四に、ケトーシス牛は血漿LCFAレベルが高い（Bairdら、1968；Ballardら、1968；Schwalm and Schultz、1976）。
肝臓ケトーシス牛のケトジェニスの分子機構に関するいくつかの調査が行われている（Bairdら、1968；Ballardら、1968）。 特に、肝ミトコンドリアのオキサロ酢酸濃度に関心が持たれている。 先に示したケトジェネシスの議論では、血漿中のLCFAレベルが上昇すると、肝臓はそれらを再エステル化するか、またはアセチルCoAに酸化することができることが指摘された。 アセチル-CoAは、クエン酸としてクエン酸サイクルに入るのに十分なオキサロ酢酸があれば、炭酸ガスに酸化されうる。 クエン酸サイクルが機能するためには、リン酸化に利用できる十分な量のADPも必要であり、NADHが蓄積するとサイクルが遅くなる。 アセチル-CoAが蓄積すると、過剰分はケト化に転用される。
2つの研究で、ケトーシス牛の肝臓におけるオキサロ酢酸濃度を調査しようとした（Bairdら、1968；Ballardら、1968）が、その結果、ケトーシス牛の肝臓におけるオキサロ酢酸濃度は、ケトーシス牛の肝臓におけるオキサロ酢酸濃度と同程度であった。 1件の研究（Ballardら、1968年）では、ケトーシス中のオキサロ酢酸濃度に変化はないと結論づけられ、もう1件の研究では、オキサロ酢酸濃度は健康な牛よりもケトーシスで低いと結論づけられた（Bairdら、1968年）。 実際、どちらの研究もミトコンドリアのオキサロ酢酸ではなく、肝の総オキサロ酢酸を測定しており、これはケトーシス制御において重要かもしれません。 しかし、肝臓に十分な LCFA が提示されればケトジェネシスが起こるという概念に関して、反芻胃の肝臓が非反芻胃の肝臓と異なるはずだという根拠はこれまでなかった。 反芻動物の脂肪における脂肪分解の制御については、これまで十分な研究がなされてこなかった。 特に、ケトーシスに感受性がある牛とない牛の集団における、脂肪生成ホルモンと脂肪分解ホルモンの血漿レベルの違いと、これらのホルモンに対する脂肪の感受性については、十分な研究がなされていない。 肝臓のミトコンドリアのオキサロ酢酸レベルがどんなに低くても、LCFAの形で十分な前駆体がなければ、ケト化はかなりの割合で起こらないし、逆に、肝臓に十分高濃度のLCFAが提示されれば、オキサロ酢酸レベルが正常でもケト化が起こり得る。
しかしながら、乳牛は著しい低血糖がなくてもケトン血症となることがあることに気づいてきた（Ballard et al, 1968; Gröhn et al., 1983）。 これは、他のケトーシスの兆候なしにケトン血症が存在する不顕性ケトーシスによく見られることである。 血漿グルコース濃度とは無関係に、乳腺の LCFA 要求を満たすための正体不明の脂肪分解シグナルが存在すると仮定されている (Kronfeld, 1982; Kronfeld et al., 1983)。 血漿LCFAの増加は、直接的に肝臓のケトジェネシスの増加につながる。
グルココルチコイドが自然ケトーシスに対して有効な治療であると最初に観察されたとき、この疾患は副腎皮質機能不全に起因すると仮定された（Shaw、1956年）。 この仮説は、ケトーシス牛の血漿中グルココルチコイド濃度が健常牛より高いことが明らかになったため、支持されなくなりました（Robertsonら、1957）。 グルココルチコイドは有効であり、おそらくタンパク質分解を刺激し、筋肉でのグルコース使用を阻害し、それによってグルコン生成前駆体とグルコースを供給することによってその効果を発揮する（Bassettら、1966；Braunら、1970；Reilly and Black、1973；Robertson、1966；Ryan and Carver、1963）＜6456＞＜6243＞グルコースまたはグルコース前駆体のケトーシス治療としての効果は、低血糖理論に有利である。 非経口ブドウ糖は、再発はよくあるが、ほぼ即時の緩和をもたらす(Kronfeld, 1980)。 プロピレングリコール、グリセロール、プロピオン酸ナトリウムなどのグルコ ン生成前駆体は有効であることが示されている（Emery ら、1964；Kauppinen と Gröhn、1984；Schultz、1952；Simesen、1956）。 ある泌乳期に牛のソマトトロピンを投与すると、次の泌乳期にケトーシスが発生する可能性が 低下するようです（Lean ら、1994）。 ソマトトロピンを投与された牛は体脂肪が減り、骨格筋が増えるようなので、分娩後は LCFA に動員される脂肪が減り、グルコース前駆体として動員されるタンパク質が増えることになり ます。 そのため、低血糖とそれに続く脂肪酸血症やケトン血症が起こりにくいのです
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