キーポイント
血中乳酸濃度は、乳酸生成と排出のバランスを反映します。
乳酸への、そして乳酸からの解糖、グルコネシス、ピルビン酸変換はNAD+とNADHと連動しています。
酸化的メカニズムの失敗は、乳酸の生産とクリアランスの両方に影響します。
重度の代謝性アシドーシスを伴う乳酸濃度>5 mmol litre-1は、高い死亡率を予測させるのです。
安定した敗血症患者における高乳酸血症の原因は、低酸素組織の乳酸産生よりもむしろ乳酸クリアランスの障害である。
正常血漿乳酸濃度は0.3-1.3 mmol litre-1である。 かつては特別な検査と考えられていたが、現在では血液ガス分析で自動的に測定されるようになっている。 血漿中の濃度は、乳酸の産生と乳酸の代謝のバランスを表している。 ヒトの場合、乳酸はレボロタトリーというアイソフォームで存在する
通常の乳酸生成
細胞質での糖化により中間代謝物のピルビン酸が生成される（図1）。 好気的条件下では、ピルビン酸はアセチルCoAに変換され、クレブスサイクルに入る。 嫌気性条件下では、ピルビン酸は乳酸脱水素酵素（LDH）により乳酸に変換される。 乳酸は水溶液中ではほぼ完全に乳酸とH+（pKa at 7.4 = 3.9）に解離する（図2）。 そのため、乳酸と乳酸は同じ意味で使われている。 乳酸は血漿中でNaHCO3によって緩衝されている。
解糖、クレブスサイクル、酸化的リン酸化。
解糖、クレブスサイクル、酸化的リン酸化.
乳酸の解離
乳酸の解離
組織の乳酸生成源には赤血球、肝細胞周辺、骨格筋細胞、皮膚などがあります。 3883>
乳酸の測定
分光光度計は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の存在下でLDHを用いて乳酸を酸化してピルビン酸を生成し、脱蛋白血液中の乳酸を測定します。 340nmの光を用いて、生成されたジヒドロナミンアデニンジヌクレオチド（NADH）を測定する。 これが乳酸濃度に関係する。 血液ガス分析装置から得られる乳酸測定では、改良型アンペロメトリックセルが使用される。 セルには乳酸から過酸化水素を生成する酵素、乳酸オキシダーゼが含まれています。 過酸化水素は白金の陽極で酸化され、乳酸濃度に比例した電流を発生する。 酵素を含まない第二電極からの電流は、干渉を排除するために測定電極から差し引かれます。
アンペロメトリックセルは分光光度計よりも13%高く読み取ります。 すぐに分析しない検体は安定化させる必要があります。
乳酸と乳酸アシドーシス
乳酸の解離から放出される水素イオンは酸化的リン酸化によりATPの産生に利用できる。 乳酸産生時に酸化経路が障害されると、H+が純増し、アシドーシスが起こる。 (激しい運動時の酸化的リン酸化は、大量の乳酸産生にもかかわらずアシドーシスを防ぐ。)
NADH と NAD+
解糖には、一部はピルビン酸から乳酸への変換により生成されるNAD+ (Fig. 1)が必要である。 NADHの供給により、ピルビン酸から乳酸への変換速度が制御される。 心臓のように大量のATPを必要とする組織では、ピルビン酸をアセチルCoAに変換することが必要である。 NADHのレベルを低く保つために、ミトコンドリア膜を横切って電子を輸送し、NADHをNAD+に酸化して戻すためのシャトルが使用されている。 リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルは、その主要なメカニズムである。 グリセロール-リン酸シャトルは二次的な役割を担っている。 これらを総称してox-phosシャトルと呼んでいる（図3）。 解糖速度が上昇してox-phosシャトルに負担がかかると、NADH濃度が上昇し、乳酸生成によってNAD+が再生され、乳酸濃度が上昇する
ox-phos shuttle.
ox-phos shuttle.
通常の乳酸代謝
肝臓では70%の乳酸が除去されています。 取り込みには、モノカルボン酸トランスポーターと効率の悪い拡散プロセス（濃度>2 mmol litre-1で重要）の両方が含まれる。肝周囲肝細胞内では、代謝には糖新生のプロセスと、より少ない程度だがCO2と水への酸化が含まれる（Fig.4）。 骨格筋や心筋細胞、近位尿細管細胞などのミトコンドリアが豊富な組織では、残りの乳酸をピルビン酸に変換して除去している。 このとき、ox-phosシャトルによって供給されるNAD+が必要となる（Fig.4）。 図4
血漿からの乳酸除去の原理
血漿からの乳酸除去の原理
血漿からの乳酸の排出モード。
高乳酸血症の原因
乳酸産生の増加
高乳酸血症（>5 mmol litre-1）は従来、組織の低酸素化により産生が除去よりも速くなるA型と、明白な組織低酸素が関与しないB型に分けられる2。 B型は、基礎疾患（B1）、薬剤や毒素（B2）、先天性代謝異常（B3）のいずれが原因かによってさらに細分化されている3。この分類は、重症時の多因子性の状況を過度に単純化する傾向がある。 さらに、機能的にも有用ではない（表1）。
高乳酸血症の原因を、産生量の増加とクリアランスの減少の観点から考察する。 *激しい運動時に低酸素が乳酸産生の刺激になるという証拠はない
| . | 例. | タイプ. |
|---|---|---|
| 増産 | ||
| 解糖速度増加 | ||
| AMP増加-ATP供給と需要の不均衡 | 低酸素、貧血、過輸送, ショックを与える。 CO中毒 | A |
| 激しい運動 | A | |
| フェオクロモサイトーマ | B1 | |
| サルブタモールを使用。 エピネフリン輸液 | B2 | |
| 解糖への基質導入が制御不能 | Fructose infusion | B2 |
| Pyruvate蓄積 | ||
| Pyruvate dehydrogenase 不活性 | チアミン欠乏症 | B3 |
| ピルビン酸の先天性異常 デヒドロゲナーゼ | B3 | |
| エンドトキシンによる阻害 | B2 | |
| アラニン生成 | B2 | |
| 悪性腫瘍 | B2 | |
| 酸化過程の欠陥 | ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症 | B3 |
| シアン毒性 | B2 | |
| クリアランス減少 | ||
| 肝代謝 | ||
| 酸化的代謝異常 | 肝血流障害, 酵素異常、シアン毒性 | A, B3, B1 |
| 糖新生障害 | ビグアナイド、アルコール中毒、糖尿病 | B1, B1, B2 |
| ミトコンドリア豊富組織代謝 | 高酸素血症.滋養強壮, 貧血、局所輸液低下、ショック | A |
| 酵素異常、シアン中毒 | B3, B1 | |
| 腎排泄 | 通常乳酸クリアランスの6725>5％で、腎排泄はこの5％である。 この割合は高乳酸血症時には | |
| と上昇することがある。 | 例. | タイプ. |
|---|---|---|
| 増産 | ||
| 解糖速度増加 | ||
| AMP増加-ATP供給と需要の不均衡 | 低酸素症、貧血、低灌流, ショックを与える。 CO中毒 | A |
| 激しい運動 | A | |
| フェオクロモサイトーマ | B1 | |
| サルブタモールを使用。 エピネフリン輸液 | B2 | |
| 解糖への基質導入が制御不能 | Fructose infusion | B2 |
| Pyruvate蓄積 | ||
| Pyruvate Dehydrogenase 不活性 | チアミン欠乏症 | B3 |
| ピルビン酸の先天性異常 デヒドロゲナーゼ | B3 | |
| エンドトキシンによる阻害 | B2 | |
| アラニン生成 | B2 | |
| 悪性腫瘍 | B2 | |
| 酸化過程の欠損 | ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症 | B3 |
| シアン毒性 | B2 | |
| クリアランス減少 | ||
| 肝代謝 | ||
| 酸化的代謝異常 | 肝血流異常, 酵素異常、シアン毒性 | A, B3, B1 |
| 糖新生障害 | ビグアナイド、アルコール中毒、糖尿病 | B1, B1, B2 |
| ミトコンドリア過剰組織代謝 | 高酸素血症.珪藻土, 貧血、局所輸液低下、ショック | A |
| 酵素異常、シアン中毒 | B3, B1 | |
| 腎排泄 | 通常乳酸クリアランスの6725>5％で、腎排泄はこの5％である。 この割合は高乳酸血症時には上昇することがある | |
高乳酸血症の原因を生成量の増加と排出量の低下という観点から考察してみた。 *激しい運動時に低酸素が乳酸産生の刺激になるという証拠はない
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| 増産 | ||
| 解糖速度増加 | ||
| AMP増加-ATP供給と需要の不均衡 | 低酸素症、貧血、低灌流, ショックを与える。 CO中毒 | A |
| 激しい運動 | A | |
| フェオクロモサイトーマ | B1 | |
| サルブタモールを使用。 エピネフリン輸液 | B2 | |
| 解糖への基質導入が制御不能 | Fructose infusion | |
| Pyruvate蓄積 | ||
| Pyruvate Dehydrogenase 不活性 | チアミン欠乏症 | B3 |
| ピルビン酸の先天性異常 デヒドロゲナーゼ | B3 | |
| エンドトキシンによる阻害 | B2 | |
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| 悪性腫瘍 | B2 | |
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| 肝代謝 | ||
| 酸化的代謝異常 | 肝血流異常, 酵素異常、シアン毒性 | A, B3, B1 |
| 糖新生障害 | ビグアナイド、アルコール中毒、糖尿病 | B1, B1, B2 |
| ミトコンドリア過剰組織代謝 | 高酸素血症.珪藻土, 貧血、局所輸液低下、ショック | A |
| 酵素異常、シアン中毒 | B3, B1 | |
| 腎排泄 | 通常乳酸クリアランスの6725>5％で、腎排泄はこの5％である。 この割合は高乳酸血症時には | |
| と上昇することがある。 | 例. | タイプ. |
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| AMP増加-ATP供給と需要の不均衡 | 低酸素、貧血、過輸送。 ショックを与える。 CO中毒 | A |
| 激しい運動 | A | |
| フェオクロモサイトーマ | B1 | |
| サルブタモールを使用。 エピネフリン輸液 | B2 | |
| 解糖への基質導入が制御不能 | Fructose infusion | |
| Pyruvate蓄積 | ||
| Pyruvate dehydrogenase 不活性 | チアミン欠乏症 | B3 |
| ピルビン酸の先天性異常 デヒドロゲナーゼ | B3 | |
| エンドトキシンによる阻害 | B2 | |
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| 悪性腫瘍 | B2 | |
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| 酸化的代謝異常 | 肝血行障害, 酵素異常、シアン毒性 | A, B3, B1 |
| 糖新生障害 | ビグアナイド、アルコール中毒、糖尿病 | B1, B1, B2 |
| ミトコンドリア豊富組織代謝 | 高酸素血症.滋養強壮, 貧血、局所輸液低下、ショック | A |
| 酵素異常、シアン中毒 | B3, B1 | |
| 腎排泄 | 通常乳酸クリアランスの6725>5％で、腎排泄はこの5％に相当する。 この割合は高乳酸血症時に上昇することがある | |
解糖の増加
解糖を促進するために、ピルビン酸から乳酸に変換されるNAD+が必要である。 ホスホフルクトキナーゼ（PFK）の活性は速度制限的である。 低酸素血症、貧血、低灌流、激しい運動、一酸化炭素中毒などによるATPの減少は、AMPの上昇に伴ってPFKを刺激することになる。 さらに、内因性分泌と外因性投与のカテコールアミンも解糖を刺激する。
激しい運動により、II型筋細胞は大量の乳酸を産生する（長期的な後遺症なしに濃度は25mmol litre-1に上昇する。） この乳酸が心臓に必要なエネルギーの一部を供給している（Fig.4）。 3883>
フルクトースを含む非経口栄養法で誘導される無秩序な解糖は、現在では歴史的な関心事となっている。 重症患者や悪性腫瘍によるタンパク質の異化作用でアラニンが生成され、これがピルビン酸に変換される。 3883>
肝乳酸クリアランスの減少
肝臓は心拍出量の25％を受け持っている。 肝門脈は肝血流の75％、酸素の50-60％を供給している。 肝血流と肝酸素供給の変化、および内因性肝疾患はすべて、肝臓の乳酸代謝能力に影響する。
肝血流が正常の25%に減少したときのみ、乳酸クリアランスが減少する。 重度のショックでは、モノカルボン酸トランスポーターによる乳酸の取り込みが飽和し、細胞内アシドーシスの発生が糖新生を阻害し、肝血流の減少が代謝に回す乳酸を減少させる。 嫌気性条件下では、解糖が肝のエネルギー産生の主要な様式となる。 3883>
経口血糖降下剤
糖新生は、乳酸をピルビン酸に変換するのに必要なNAD+を供給する（Fig.4）。 ビグアナイド系経口血糖降下剤は肝および腎の糖新生を阻害する（ただし、メトホルミンは腎機能障害がある場合にのみ乳酸代謝に影響を与えるようである）。 メトホルミンは、腎機能障害および肝機能障害では禁忌である。 NAD+の供給は、アルコールデヒドロゲナーゼのような他の酵素系からの要求に対して脆弱である。 これは、エタノール中毒で活性化した場合に顕著となる。 I型糖尿病では糖新生が障害される。
ハルトマン液
ハルトマン液の強イオン差は28 meq litre-1で、SIDがゼロである0.9%食塩水より40-42 meq litre-1の正常値により近くなっている。 従って、ハルトマン液は生理食塩水0.9%よりも高塩素酸血症が少ない。 乳酸（29mmol リットル-1）は強イオンとして作用し、肝臓で代謝されるまで一過性のアシドーシスになることがある5。
敗血症
敗血症状態では、エンドトキシンや組織の外傷に反応して食細胞から乳酸が過剰産生されることがありますが、肝の乳酸抽出と利用が低下することもあります。
慢性疾患
慢性疾患の肝臓の乳酸処理能力の低下は、末梢での生産が増加するか、さらに肝臓の損傷が起こると明らかになる。
肝外代謝の低下
ミトコンドリアを多く含む組織は、酸素供給が失敗するか酸化経路に固有の異常があると乳酸代謝に失敗する。 3883>
腎排泄の低下
腎臓は排泄、糖新生および酸化により乳酸を処理する。 腎臓の閾値は6-10mmol litre-1なので、腎排泄は高乳酸血症でのみ重要です。
乳酸と重症患者
重症アシドーシス患者の血液乳酸濃度>5mmol litre-1 pH <7.0。35または6を超える塩基性欠損は、80%の死亡率をもたらします。6
心停止と蘇生
心停止または重度の低血糖時に起こる全身の低酸素は、嫌気性代謝の引き金となります。 乳酸濃度は細胞の低酸素状態を直接反映する。 その結果、院内心停止時および自然循環復帰後1時間の乳酸濃度は生存率を予測することができる。7
敗血症
全身性炎症反応症候群（SIRS）や初期の敗血症では、高乳酸血症は組織の低酸素状態を反映しているかもしれない。 8 敗血症が確立した患者における乳酸濃度の解釈は困難である。 安定した敗血症患者では、酸素供給量が増加し、組織の酸素濃度は一般に嫌気性代謝の引き金となる濃度を超えている。 乳酸クリアランスの障害は、通常、乳酸産生の増加よりも重要である。 9 ジクロロアセテートは、ピルビン酸デヒドロゲナーゼの活性を高め、敗血症患者の血中乳酸濃度を下げるが、血行動態や生存には影響しない10
腸梗塞
腸の低酸素状態により嫌気性代謝が引き起こされる。 肝臓は門脈から多くの乳酸を受け取る。 当初、これは門脈周囲の肝細胞で酸化されるかグルコースに変換される。 細菌の移動と深い体液シフトが循環系崩壊に寄与する。 全身の酸素供給量が低下する。 内因性カテコールアミンの放出は循環を支えようとするが、解糖と乳酸の生成を増加させる。 ショックが進行すると、肝血流量が低下し、細胞内アシドーシスが乳酸からの糖新生を阻害する。 肝臓は乳酸を除去するのではなく、生成する。 腸内細菌はグルコースと炭水化物をd-乳酸に代謝する。 これはヒトのLDHではゆっくりとしか代謝されず、乳酸アシドーシスをエスカレートさせる一因となる。
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