Macroprolactinemia in the Patient with Invasive Macroprolactinoma: A Case Report and Minireview

Abstract

Background. 高分子プロラクチンのアイソフォームであるマクロプロラクチンは、脳下垂体外に由来する生体内不活性産物と考えられている。 マクロプロラクチン血症患者は通常無症状であり，下垂体画像は陰性である。 これらのデータに基づいて、ほとんどの著者は、マクロプロラクチン血症の被験者に対する治療および長期的なフォローアップを推奨していない。 しかし、PRLアイソフォームがモノマーあるいは “ビッグビッグ “による高プロラクチン血症の被験者では、臨床的特徴が重複していることを示す証拠が存在する。 症例提示 続発性無月経、軽度の肥満、多毛、頭痛および目のかすみを有する35歳女性患者を紹介する。 ホルモン学的評価により，ほぼマクロプロラクチンアイソフォームによる極度の高プロラクチン血症（PRL = 10 610 mIU/L），低ゴナドトロピン性性性腺機能低下症（MPRL = 10 107 mIU/L; PEG沈殿後の回復率 4.7%）を認めた． MRIで浸潤性下垂体巨大腺腫が描出され、カベルゴリン療法が開始された。 治療開始1年後に臨床症状が消失し，ゴナドトロピン値が正常化し，規則的な排卵月経周期が回復したことから，マクロプロラクチン生物活性が維持されていることが示唆された． ドパミンアゴニスト治療によりMPRLレベルと腫瘍体積が有意に減少したことは、このアイソフォームの腫瘍由来を示唆するものである。 結論 マクロプロラクチン血症は良性の疾患と考えられているが，特定の症例では下垂体画像診断，ドパミンアゴニスト治療，および長期のフォローアップを推奨すべきである＜488＞＜483＞1． 背景

循環ヒトプロラクチン（PRL）には、単量体（分子量23kDaの「小さな」PRL）、50kDaの「大きな」PRL、「大きな」またはマクロプロラクティンと呼ばれる高分子型（>l00kDa）の3種類の異形体が確認された。 生理的条件下では、単量体 PRL が 80-90% を占め、「大きな」PRL は 10% 未満、マクロプロラクチン (MPRL) は PRL 全量のごくわずかな割合を占めるに過ぎない。 マクロプロラクチン血症は、生物学的に非活性であると考えられてきた高分子 PRL アイソフォームが循環中に優位に存在することを特徴とする高プロラクチン血症の状態である。 一方、真の高プロラクチン血症とマクロプロラクチン血症では、高プロラクチン血症に関連する主な臨床症状が重複しているというデータも発表されています。 本論文では、マクロプロラクチン血症に起因する極めて高いPRL値を伴う侵襲性下垂体巨大腺腫と続発性無月経の症例について、ドパミンアゴニストによる治療が有効であったことを報告する。 2.症例呈示

二次性無月経、軽度の肥満、多毛、強い頭痛、目のかすみを訴える35歳女性患者を呈示した。 15歳で初潮を迎え，その後20歳まで定期的な生理があったが，その後乏月経となった。 婦人科受診後、ジドロゲステロン（デュファストン）による治療が標準的な投与法で開始された。 月経周期の16日目から25日目まで1日10 mgを投与した。 当初は良好な治療効果が得られ、約1年間、規則正しい月経周期を維持することができた。 その後、ジドロゲステロンの投与量を2倍に増やしたが、乏月経が再発した。 治療を中止したところ、永久的な無月経となった。 患者は内分泌学大学病院に紹介され、そこで臨床とホルモンの完全な評価が行われた。 身体検査では、軽度の多毛症（フェリマンGallweyスコア＝13）、内臓肥満（BMI＝31.2％）、乳汁漏出がみられなかった。 ホルモン分析。 朝、30分の安静後に静脈血を採取した（サンプリングは月経周期の初期卵胞期に行われた2回目と3回目の入室を指す）（表1）。 血清PRL、E2、LH、FSH、テストステロン（T）値は、市販のキット「イムノテック」（ベックマン・コールター、フランス）を用いて、分析感度：PRL＜68＞ 14.5 mIU/L; LHとFSH＜68＞ 0.2 IU/L; E2＜68＞ 22.02 pmol/L; そしてT＜68＞ 0.087 nmol/L, それぞれ測定し、参照範囲（女性被験者）: PRL < 550 mIU/L、LH（卵胞期）： 2,0-10,0 U/L、FSH（卵胞期）： 1,0-10,0 U/L、E2（卵胞期）： 90-550 pmol/L、T： 0.3-3.5 nmol/L。 PRL の検出には、高感度イムノラジオメトリックアッセイ（アッセイ内およびアッセイ間 CV：2.8%および8%）を使用し、濃度は解凍直後の血清中とポリエチレングリコール（PEG 8000）で沈殿後の上清中の2回測定された。 マクロプロラクチンの割合（MPRL）は、以下の式で算出した。 MPRL％＝（PRL血清-PRL上清）×100／PRL血清。 PEG沈殿試験の結果は、回収率（フリーPRL）＝100％-MPRL％として表示した。 回収率＜68＞40％で、PEG処理後の単量体PRL値が正常範囲内であれば、マクロプロラクチン血症とした。 ホルモン分析では、甲状腺機能は正常（TSH = 0.85 mIU/L; FT4 = 10.3 pmol/L）、テストステロンレベル（T = 2.4 nmol/L）、血清PRLレベルが極めて高く（PRL = 10610 mIU/L）、ゴナドトロピンレベルが抑制されていた（LH = 1,1 U/L; FSH = 1,2 U/L; E2 = 235 pmol/L）…（C）. PEG沈殿法により、高分子プロラクチンアイソフォーム（MPRL = 10 107 mIU/L、回収率 = 4,7%）の存在により、高プロラクチン血症はほぼ排他的であることが判明した。 機器による評価。 排卵機能評価は、東芝エコシー（SSA-340A）超音波診断装置を用いて経験豊富な婦人科医1名により行われた経膣超音波卵胞測定に基づくものである。 繰り返し行われた検査では、卵胞形成が著しく損なわれ、無排卵であることが示された。 造影高分解能磁気共鳴画像（MRI）により、左海綿静脈洞への浸潤性巨大腺腫（21 13mm）（左内頸動脈を包埋）、視交叉圧迫は認めなかった（図1（a）、1（b）、1（c））。 眼科検査では視野障害は検出されなかった。 治療 カベルゴリン2.0mg/週の投与で治療を開始した。 経過観察：1年間のカベルゴリン投与（2 mg/週，累積投与量96 mg）により，安定した正常プロラクチン血症と月経周期の正常化を伴う臨床症状の完全消失が達成された。 排卵の回復は経膣超音波卵胞測定によって確認された。 著しい体重減少（7 kg; 8.2%; BMI = 28.6 kg/m2）および頭痛と全身状態に対するドパミンアゴニスト治療の有益な効果も患者から報告された（表1）。 カベルゴリン投与1年後、MRIで腫瘍の大きさが著しく減少したことが確認された（図2（a）、（b）、（c））。

(a)

(b)

(c)

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3 文献のミニレビュー

生物活性とマクロプロラクチン合成部位に関する問題は、まだ完全に解決されていない。 文献によると、マクロプロラクチン血症患者の大半は寡黙または無症状であり、高分子プロラクチンアイソフォームの生物活性が低下しているという仮説が支持されている。 一方、高プロラクチン血症に関連する主な臨床症状（乏月経、乳汁漏出など）が単量体高プロラクチン血症の患者とマクロプロラクチン血症の患者で重複していることについては十分な発表がある。 この論争は、MPRLの構造の不均一性によって説明されるかもしれない。 多くの場合、高分子型は PRL と抗 PRL 自己抗体の複合体で、主に IgG クラスの、ヒト PRL に低親和性かつ高容量で特異的な抗体から構成されています。 まれに、MPRL は PRL と IgA および IgM との複合体、あるいは単量体 PRL の共有結合または非共有結合ポリマーの凝集体として存在する . PRL-IgG 複合体からなるマクロプロラクチンは、in vitro では十分な生物活性を示すが、in vivo では高分子複合体の経内皮移動の障害により生物学的利用能が低下するためと考えられている

マクロプロラクチン合成は、分泌後の下垂体外部の現象であると考えられている . 一方、マクロプロラクチン血症患者の約1/4で下垂体腺腫が明らかになる 。 造影後強調を伴うMRIに基づいた1件の最近の研究では、マクロプロラクチン血症患者の44％で下垂体の病理学的スキャンが示された。 2つの説明が可能である：下垂体腺腫とマクロプロラクチン血症の併存または下垂体腫瘍自体によるマクロプロラクチン産生。 文献データは、両方の可能性を支持する証拠を提供している。 Leslieらは、マクロプロラクチン血症患者の下垂体腺腫からの組織サンプルにおいて、単量体プロラクチンのアイソフォームが優勢である通常のクロマトグラフィーパターンを示しており、これはマクロプロラクチン合成の末梢機序という仮説を支持する議論である 。 一方、2つの研究により、プロラクチノーマ組織からの抽出物中のビッグビッグPRLの濃度が、正常な下垂体前葉からの抽出物中の濃度と比較して、有意に高いことが証明された。 下垂体非機能性腺腫とマクロプロラクチン血症の共存は、寡黙な臨床症状を呈する患者において示唆されうる。 現在までに、MPRLの腫瘍由来説を支持する症例報告が1件のみ発表されている。 Lakatosらは、下垂体内および傍系に腫瘍（大きさ21 12mm）を有し、主にマクロプロラクチン血症に起因する著しい高プロラクチン血症（PRL合計514 ng/mL; MPRL 436 ng/mL; 回復15,2%）を有する80歳の男性の病歴を発表した。 軽度の潜在性原発性甲状腺機能低下症、ゴナドトロピン低値正常、テストステロン値低下、皮質機能低下症はなく、成長ホルモン欠乏症であった。 ドパミンアゴニスト（キナゴリド）治療9ヵ月後に安定した正常プロラクチン血症と下垂体腫瘍の顕著な縮小が達成された。 この良好な治療効果に基づき、著者らはこの患者におけるマクロプロラクチンの腫瘍性起源を示唆した。 しかし、この症例はマクロプロラクチンの生物学的活性を強く証明するものではありません。 一方、プロラクチノーマの男性患者の大半は、性欲減退を最も一般的な症状として、無症状で発症する。 一方、この症例における性腺刺激ホルモン分泌低下症は、顕著な高プロラクチン血症だけでなく、腫瘍の腫瘤効果の結果である可能性もある。 さらに、患者の年齢が低テストステロン値の追加要因として除外できない。 考察

侵襲性巨大プロラクチノーマと、極めて高いPRL値と典型的な臨床症状を持つマクロプロラクチン血症が証明されたこの女性患者は、非常にまれなケースだが高分子PRLアイソフォームが生物活性を維持できることを示す例となる。 ドパミンアゴニストによる治療で規則的な排卵月経周期が回復したことは、この仮説を支持するものである。 ドパミンアゴニスト治療後のMPRLレベルの低下は、この症例では腫瘍性であることを示唆している。 下垂体腫瘍の体積の顕著な減少は、臨床的および臨床検査値の改善とよく対応しており、この仮説を支持するもう1つの強力な論拠である

5. 結論

大部分の症例では、長期間持続し比較的安定しているものの、マクロプロラクチン血症は軽度のプロラクチン値上昇、寡黙または無症状、下垂体画像陰性と関連しており、さらなる調査および治療の必要性はない。 高プロラクチン血症関連の臨床症状を呈する浸潤性下垂体プロラクチノーマに伴うマクロプロラクチン血症は、長期間の治療とフォローアップを必要とする極めて稀な疾患である。 単量体型高プロラクチン血症と同様に、ドパミンアゴニストによる保存的治療は安全かつ有効であると思われ、したがってこれらの特殊なケースにおいて不必要な経蝶形骨手術や起こりうる合併症を予防することができる。

略語

LH:

同意

この症例報告および付随する磁気共鳴画像の公表について、患者から書面によるインフォームド・コンセントを得た。 本誌編集委員会は同意書の写しを閲覧できる。

利益相反

著者は利益相反がないことを宣言している。