Neutropenic Colitis as Complication of High-dose Chemotherapy for Refractory Testicular Cancer

Abstract

44歳男性にカルボプラチンと高容量化学療法が施行された． エトポシド、シクロホスファミドの投与後、自家末梢血幹細胞移植を行い、難治性の非セミノーマ性精巣癌（セミノーマ＋絨毛癌）の治療とした。 大量化学療法開始後10日目に発熱，水様性下痢，腹痛が出現した． 放射線検査では，結腸・小腸壁の肥厚を伴う動的イレウスが認められ，その後3日間で腹水が増加した． その後，抗生物質による全身治療にもかかわらず，播種性血管内凝固症候群，腎不全，高ビリルビン血症を呈した． 集中治療により、かろうじて致命的な転帰を避けることができた。 新生児大腸炎は，急性白血病や再生不良性貧血の合併症として認識されている． 本症例は、固形がんに対する集中的な化学療法によって引き起こされる深い好中球減少状態において、この重篤な消化器合併症が起こりうることを示しています。

はじめに

高用量化学療法（HDCT）と自家幹細胞救済併用は難治性の精巣がんに対する最も有効な救済治療の一つである（1）。 前治療の多い再発例でも持続的完全寛解率は10-20%程度と報告されている。 しかし、血液毒性は強く、約10％の治療関連死が報告されています(1)。 ここでは、難治性精巣癌に対するHDCTの合併症として好中球減少性大腸炎を経験したことを報告する。 好中球減少性大腸炎は、壊死性腸炎または腸チフスとも呼ばれ、高度好中球減少に伴って発生する重篤な感染症である(2)。 この生命を脅かすが一般には認識されていない症候群は、急性白血病、再生不良性貧血、周期性好中球減少症などの血液疾患の合併症として報告されている。 典型的な臨床症状は、発熱、水様性下痢、びまん性のけいれん性腹痛であるが、非特異的である。 死亡率は21-48％と高いことが最近の研究で報告されています(2)。

症例報告

1996年1月、44歳男性が非好中球性精巣癌（精巣癌＋絨毛癌）の治療のために筑波大学附属病院に入院した。 分院で肺の単発転移に対して2種類の通常量シスプラチン含有レジメン（シスプラチン，ビンブラスチン，ブレオマイシン3クール，シスプラチン，アクチノマイシンD，メトトレキサート3クール）で治療を受けていた。 通常量化学療法施行前および施行中に大腸炎の既往はなかった。 化学療法により一過性の完全寛解が得られたが，最終通常量化学療法後4週目に血清β-サブユニットヒト絨毛性ゴナドトロピン値の上昇を伴う肺転移が新たに認められた。 この難治性症例に対して，自家末梢血幹細胞（PBSC）レスキューを併用したHDCTを選択した。 PBSC採取とHDCTに先立ち、インフォームドコンセントを取得した。 PBSCは、通常量化学療法の最終サイクル後の骨髄再生時にHemonetics V 50を用いて3回採取した。 組換え顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）による追加刺激を1日5μg/kgの用量で実施した。 化学療法はMemorial Sloan-Kettering Cancer Center（3）のレジメンに準じ、1サイクルでカルボプラチン1500mg/m2、エトポシド1200mg/m2、シクロホスファミド100mg/kgの総量で構成された。 カルボプラチンとエトポシドは-7、-5、-3日目に3回に分けて投与し、CPAは-5、-3日目に投与した。 抗菌・抗真菌剤としてCiprofloxacin 600mg/日、fluconasol 200mg/日を-3日目から経口投与し、0日目に単核球3.9 × 108 cells/kg（CD34陽性の細胞はFacscanフローサイトメーターで1.7 × 106 cells/kg）再輸入し、その後、day2、day3、day5で単核球1個とcycle1、day6、day7、day8、day10、day11、にCPA2個を投与した。 同日，遺伝子組換えG-CSFを1日量5 μg/kgで点滴静注を開始した． 0日目の白血球（WBC）数は1000/mm3であり，逆隔離の個室に移された． その後，WBC数は2日目に200/mm3まで減少した。 同日，腹部検査で異常のない軽い下痢が始まった． 9日目まで白血球数<500/mm3の重篤な白血球減少が続き，Fig.1に示すような状態となった． 2日目までの経過は，抗癌剤の影響と思われる中等度の吐き気，食欲不振，軽度の嘔吐を除き，ほぼ満足できるものであった。 翌日から腹痛，大量の水様性下痢，嘔吐を訴えるようになり，39℃以上の高熱を呈した。 全身非経口栄養とパニペネム/ベタミプロン、アミカシン硫酸塩、フルコナゾールの静脈内投与を開始した。 全身的な抗生物質治療にもかかわらず、病状は急速に悪化した。 腸音は減少し，全身の腹部圧痛と腹部膨満が認められた． 6日目の腹部単純X線写真では、図2に示すように、十二指腸ループを除き、ほぼガスがない状態であった。 これらの腹部X線所見は、身体検査で明らかになった顕著な腹部膨満感とは対照的であった。 腹部超音波検査では、大腸壁のエコー性肥厚、無エコー性の液充満腸、中容量の腹水が認められた。 臨床診断では，重症腸炎を伴うadynamic ileusと診断され，経鼻胃管からのバンコマイシン投与が開始された． 翌日から全身へのバンコマイシンの投与を開始した． 検査所見では，播種性血管内凝固が認められ，その後数日間血清クレアチニン値，ビリルビン値が上昇した． 9日目には尿量が30ml/h以下にまで減少した． 早急にポリミキシンB結合繊維（4）による直接輸血やステロイドのボーラス投与などの抗エンドトキシン療法，抗ショック療法を行った． 抗エンドトキシン療法開始から数時間で，十分な尿量が回復した． その後，患者はほぼ安定した心血管系状態を維持した． しかし，消化管出血を伴う重度の血小板減少が2週間続き，赤血球と血小板の輸血を繰り返し必要とした． その後も発熱が続いたが，24日目に腹部理学検査とX線検査で正常な腸管運動の回復が確認された． 34日目に抗生物質を中止し、患者は無熱となった。 その後，脳転移を伴う癌の再発をきたし，5ヵ月後に死亡した。

本症例で使用した抗生物質はすべて細菌学的確認前に開始された。 血液培養を繰り返しても菌が検出されなかったため，敗血症に関与した特定の菌は不明であった。 発症時の便培養では酵母が検出され，カンジダの存在が示唆された。 Clostridium difficile毒素の便検査は陰性であった。 発熱期には，胃液からEnterococcus faesium，喀痰からメチシリン耐性黄色ブドウ球菌の2種類の細菌が繰り返し検出された． 両菌ともバンコマイシンを除く各種抗生物質に対して高い耐性を示した

図1