Expert Commentary
ビタミンK拮抗薬治療中の患者におけるINR治療超の管理に関する優れた投稿です-そしてあなたが述べたように、一律的なアプローチはありません。 ワルファリンは、狭い治療指数、様々な用量反応、臨床的に重要な食事や薬物との相互作用、作用の開始と停止の遅れ、頻繁なモニタリングの必要性などから、管理が最も難しい薬物の一つであることはよく知られています。 幸いなことに、ワルファリンにはビタミンKという解毒剤があります。しかし、この解毒剤をいつ投与するか（そして、この解毒剤の弱点）、また、プロトロンビン複合体濃縮製剤（PCC）や新鮮凍結血漿などの他の治療法をどうするかは、簡単ではなく、多くの要素に左右されるのです。
生命を脅かす出血
生命を脅かす出血の状況では、ガイドラインにより、ワルファリンを中止し、4因子PCCとビタミンKの静脈内投与（20～60分で10mg徐静注）1という治療アプローチが決められています。
軽度の出血
生命を脅かす出血の管理は明確であり、積極的な治療が必要です。 しかし、INRが中程度に上昇しているが、軽度の出血にとどまっている患者をどのように管理すればよいのでしょうか。 軽度の出血(間欠性鼻出血など)の場合，目標はINRを目標範囲に回復させることであり，治療以下の抗凝固療法になることはなく，したがって血栓症のリスクを導入することもない。 このようなシナリオでは、ワルファリンの投与量を維持することについては一般的な合意が得られているが、ビタミンKを投与するかどうかについては議論があるところである。 どのような方法をとるかは、出血の危険性、出血の程度、出血部位、INR値（およびINR値の推移）、合併症（抗凝固療法の適応を含む）、血栓塞栓症の危険性などによって決定されるべきものである。 ビタミンK投与の欠点は、積極的な治療（生命を脅かす出血の場合には疑いなく必要である）を行うことに重点を置いているため、言及する価値がある。 ビタミンKを過剰に投与すると、1〜2週間はワルファリン耐性となり、抗凝固療法を再開した後に大規模なブリッジング療法が必要となる場合がある。 血栓塞栓症リスクの高い患者、服薬アドヒアランスの悪い患者、INR目標値の高い患者、合併症のある患者にとって、これは複雑になり、リスクがないとは言い切れない。
出血を伴わないINR上昇
2012年ACCPガイドラインでは、INR>10で出血が活発でない患者に対して経口ビタミンK（2.5～5mg）投与が推奨されています（1）。 他の専門家や2008年のACCPガイドラインでは、より保守的なカットオフ値である9を使用しています(2)。 出血を伴わないINR4.5-10の患者については、2012年ACCPガイドラインはビタミンKのルーチン使用を控えるよう勧告しています。 それは、出血のリスクに応じて、ビタミンKを投与してもしなくてもよいということです。 出血のリスクが高く（高齢者、出血の既往）、血栓塞栓症のリスクが低い患者には、低用量ビタミンK投与をより強く検討すべきです。 INR＜7048＞6上昇の患者633人のレトロスペクティブレビューでは、高齢、指標INRが高い、ワルファリン維持量が少ない、代償性心不全、活動性癌など、治療超INRの自然降下の遅い危険因子が特定された(3)。 これらの危険因子を知っておくことは、ビタミンKを投与するか否かを検討する際の判断材料となる。
緊急手術・処置
さらに検討すべきは、緊急（同日）の手術や侵襲的処置を必要とするビタミンK拮抗薬を服用する患者である。 これらの患者は、生命を脅かす出血がある患者と同様の方法で管理される。つまり、ビタミンK（10mg静注）と4ファクターPCCである。 なお、24時間待てる患者には、低用量ビタミンK（1〜2.5mg PO）が一般にINRを逆転させるのに十分である。
特異的治療
治療前のINRを回復させる特異的治療に関して、留意すべき点：
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ビタミンK（フィトナジオン）：通常、静脈内または経口投与される。
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生命を脅かす出血に対しては、作用発現が早いことからビタミンKの静脈内投与が望ましい（それでも遅れるが。 ~皮下投与は吸収が不安定なため、可能であれば避けるべきである。 プロトロンビン複合体濃縮製剤（PCC）。
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4因子PCC（II、VII、IX、X）：生命を脅かす出血に対する好ましい第一選択療法
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活性化PCC（aPCC）。 活性化PCC（aPCC）：活性化血液凝固第VII因子は、未活性化PCCよりも血栓性が高い可能性がある
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一部のPCC製品はヘパリンを含んでおり、ヘパリンによる血小板減少の病歴を持つ患者に投与してはならない
つまり、ビタミンK阻害剤療法を行う生命危機的出血を持つ患者では、緊急の評価とPCCおよびビタミンKの静脈投与による治療を必要とします。 ビタミンKの静脈内投与後数時間（新しい凝固因子の肝臓での合成に依存する）とは対照的に、30分以内にINRを修正することができるため、PCCによる治療が最も重要である。 出血がなくINRが治療域を超えている患者や出血が少ない患者に対しては、より穏やかな治療法が適応となる。すなわち、INRの補正と出血の予防を確実にするためにワルファリン投与を中止し、低用量のビタミンKを経口投与するが、抗凝固治療域には入らないようにする。 最後に、患者が適切な量のワルファリンを服用していたかどうか、相互作用の可能性がある最近の食生活の変化や新しい薬の服用がなかったかどうかを確認し、INRが治療値より高いことの他の説明があるかどうかを特定することが重要である。 治療を再開する場合、これらの質問は抗凝固療法をいつ、どのように再開するかを決定する際に特に有用である。
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Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy（抗凝固療法におけるエビデンスに基づく管理）。 抗血栓療法と血栓症の予防、第9版。 米国胸部疾患学会エビデンスに基づく臨床実践ガイドライン。 Chest 2012;141(2 Suppl):e152S.
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Ansell J, Hirsch J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists.抗血小板療法におけるエビデンスに基づく管理。 アメリカ胸部疾患学会エビデンスに基づく臨床実践ガイドライン（第8版）。 Chest 2008;133(6 Suppl):160S.
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Hylek EM, Regan S, Go AS, Hughes RA, Singer DE, Skates SJ.を参照。 ワルファリンによる過剰な抗凝固療法後の国際標準化比率の治療域内への復帰が長期化した場合の臨床的予測因子。 Ann Intern Med. 2001;135(6):393.
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